肝癌射頻消融治療后局部腫瘤進(jìn)展的影響分析

陳示光　余文昌　張孔志　林海瀾　郝明志　劉偉夫

[摘要] 目的 探討肝癌射頻消融治療后出現(xiàn)局部腫瘤進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。方法 方便選取2010年10月—2016年4月福建省腫瘤醫(yī)院76例CT引導(dǎo)射頻消融治療后的肝癌患者，54例單純接受RFA治療， 22例行RFA前接受1～2次TACE治療。對比分析兩組患者RFA后TTP及發(fā)生局部腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果 RFA組均值TTP為26.38（20.02～32.75）個(gè)月；TACE序貫RFA組均值TTP為72.23（61.38～85.09）個(gè)月。腫瘤直徑<3 cm均值TTP為69.483（58.55～80.42）個(gè)月；腫瘤直徑3～5 cm均值TTP為18.14（14.05～22.22）個(gè)月。經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，RFA組與TACE序貫RFA組TTP的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.020）；腫瘤直徑<3 cm與3～5 cm的TTP的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.040）。治療方式（RFA組/TACE序貫RFA組）（HR=2.713，P=0.027）、腫瘤大小（<3 cm/3～5 cm）（HR=2.748，P=0.043）是影響肝癌RFA后發(fā)生局部腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 RFA治療前行TACE治療可降低術(shù)后局部腫瘤進(jìn)展發(fā)生，肝癌瘤灶越大RFA后越容易發(fā)生局部腫瘤進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 肝癌；射頻消融；肝動(dòng)脈化療栓塞；局部腫瘤進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R735 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2017）12（a）-0001-04

[Abstract] Objective To study the risk factors of local tumor progress after the radiofrequency ablation therapy. Methods 76 cases of liver cancer patients after CT-guided radiofrequency ablation therapy in our hospital from October 2010 to April 2016 were convenient selected， including 54 cases with simple RFA therapy， and 22 cases with TACE therapy for 1 to 2 times before RFA， and TTP and independent risk factors of local tumor progress of the two groups after RFA were compared and analyzed. Results The average value of TTP in the RFA group was 26.38（20.02～32.75）months， and the average value of TACE sequence RFA group was 72.23（61.38～85.09）months， and the average value TTP of tumor diameter < 3 cm was 69.483（58.55～80.42）months， and the average value TTP of tumor diameter between 3 cm and 5 cm was 18.14（14.05～22.22）months， and the Log-rank test showed that the difference in the TTP between the RFA group and the TACE sequence RFA group was statistically significant（P=0.020）， and the difference in the TTP between the tumor diameter < 3 cm and tumor diameter between 3 cm and 5 cm was statistically significant（P=0.040）， and the treatment method （RFA group/TACE sequence RFA group） （HR=2.713，P=0.027）， tumor size （<3 cm/3～5 cm）（HR=2.748，P=0.043）were the independent risk factors of local tumor progress of liver cancer RFA. Conclusion TACE treatment before RFA can reduce the occurrence of postoperative local tumors， and the bigger the liver cancer tumor lesions， the more likely the local tumor progress after RFA.

[Key words] Liver cancer； Radiofrequency ablation； Hepatic arterial chemoembolization； Local tumor progress

射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）是以通過局部熱損毀方法達(dá)到殺滅腫瘤，已成為中小肝癌（直徑5 cm內(nèi)）外科手術(shù)（肝移植術(shù)或肝切除術(shù)）之外的主要治療手段。肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）聯(lián)合RFA治療中小肝癌療效優(yōu)于單純RFA[1]。肝癌行射頻消融治療后局部腫瘤進(jìn)展發(fā)生率高，是影響近期療效的重要因素。該研究回顧性分析了2010年10月—2016年4月該院收治的76例（共85個(gè)瘤灶）CT引導(dǎo)射頻消融治療后的肝癌患者，探討肝癌射頻消融治療后出現(xiàn)局部腫瘤進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例方便收集自福建省腫瘤醫(yī)院收治的76例肝癌患者，均符合《衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》（2011年版）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。該研究納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病例瘤灶個(gè)數(shù)不超過2個(gè)，瘤灶直徑均在5 cm以內(nèi)（包含5 cm），無門靜脈、肝靜脈或膽管癌栓，無淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移，隨訪資料完整，均經(jīng)完全消融[2]：術(shù)后1個(gè)月行增強(qiáng)MRI檢查未發(fā)現(xiàn)瘤灶殘留或新發(fā)瘤灶。其中54例（62個(gè)瘤灶）單純接受RFA治療，另外22例（28個(gè)瘤灶）行RFA前接受1～2次TACE治療，最后一次TACE與RFA間隔時(shí)間在1個(gè)月內(nèi)。

1.2 方法

1.2.1 RFA治療系統(tǒng) 依據(jù)腫瘤大小、部位選擇射頻治療儀，采用RITA 1500型射頻治療儀，StarBurst Xli型或Talon型射頻消融針，可伸展4個(gè)電極針，消融針尖可調(diào)范圍0～6 cm，功率設(shè)置250 W，平均針尖溫度設(shè)置105℃，從3 cm開始消融，消融時(shí)間設(shè)置為每伸展1 cm消融6 min；STARmed射頻治療儀，VIVA射頻消融針，單針，消融針尖可調(diào)范圍2～4 cm，功率設(shè)置平均150 W，脈沖式發(fā)射，設(shè)定單次消融時(shí)間8～15 min。

1.2.2 RFA治療 根據(jù)影像資料肝腫瘤的位置，患者選擇平臥或仰臥位，先行肝臟CT平掃定位目標(biāo)病灶，如瘤灶顯示不清時(shí)，進(jìn)一步行增強(qiáng)CT掃描。確定合適的穿刺點(diǎn)、穿刺路徑及如何多針重疊消融（大腫瘤）。常規(guī)消毒、鋪巾，2%利多卡因（H12021000）局部麻醉擬定穿刺點(diǎn)，先行21G千葉針逐步穿刺至臨近病灶，射頻電極針遵循引導(dǎo)針的位置、方向分步穿刺進(jìn)針，再行CT掃描確認(rèn)消融針到達(dá)滿意位置，根據(jù)腫瘤的直徑大小選擇不同消融程序，逐步展開電極針進(jìn)行消融。為避免針道出血及腫瘤種植轉(zhuǎn)移，撤出消融針時(shí)均行針道消融。術(shù)后即刻行CT掃描示消融區(qū)域呈稍低密度，觀察消融范圍是否覆蓋完整，邊緣是否充分，并觀察是否出血肝包膜下積液、氣胸、胸腔積液等并發(fā)癥。如消融范圍不能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)，可再次重疊消融。術(shù)中采用地佐辛與氟比洛芬基礎(chǔ)靜脈麻醉鎮(zhèn)痛。

1.2.3 TACE治療 常規(guī)消毒、鋪巾，應(yīng)用Seldinger技術(shù)，2%利多卡因穿刺點(diǎn)局麻后，導(dǎo)管自右側(cè)股動(dòng)脈插入，常規(guī)選擇在肝固有動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈造影，必要時(shí)膈動(dòng)脈造影，了解腫瘤血供情況，進(jìn)一步超選至腫瘤供應(yīng)血管，注入超液化碘油與化療藥混合乳劑。化療藥物均為吡柔比星（H10930105）（30 mg）與奧沙利鉑（H20000337）（150 mg）或洛鉑（H20050308）（50 mg）組合。對于一次栓塞碘油沉積不完全者，間隔1個(gè)月左右再次行二次栓塞。

1.3 隨訪

所有患者均經(jīng)該院門診隨訪，均在術(shù)后1個(gè)月復(fù)查，以后每隔3個(gè)月復(fù)查1次，3年后每隔6個(gè)月復(fù)查1次。復(fù)查內(nèi)容為增強(qiáng)MRI。隨訪中原消融壞死區(qū)域內(nèi)部或邊緣2 cm以內(nèi)出現(xiàn)活性病灶，定義為局部腫瘤進(jìn)展，RFA治療至發(fā)生腫瘤局部進(jìn)展為至腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）。設(shè)定隨訪截止時(shí)間為TTP或2016年4月。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。年齡均值比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；其余臨床資料比較采用χ2檢驗(yàn)，并分別用（x±s）、[n（%）]表示。單因素分析采用Kaplan-Meier估計(jì)法及Log-Rank時(shí)序檢驗(yàn)，多因素分析應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝癌臨床資料的比較

兩組患者性別構(gòu)成、年齡、治療前AFP水平、腫瘤大小、腫瘤個(gè)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 局部腫瘤進(jìn)展的危險(xiǎn)因素分析

經(jīng)Kaplan-Meier法評估，RFA組均值TTP為26.38（20.02～32.75）個(gè)月；TACE序貫RFA組均值TTP為72.23（61.38～85.09）個(gè)月。腫瘤直徑<3 cm均值TTP為69.483（58.55～80.42）個(gè)月；腫瘤直徑3～5 cm均值TTP為18.14（14.05～22.22）個(gè)月。經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，RFA組與TACE序貫RFA組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.020）。腫瘤直徑<3 cm與3～5 cm的TTP的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.040）。而年齡、治療前AFP、腫瘤個(gè)數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用多因素Cox回歸分析，將單因素分析有意義的變量進(jìn)一步做多因素分析，治療方式（RFA組/序貫組）（HR=2.713，P=0.027）、腫瘤大小（<3 cm/3～5 cm）（HR=2.748，P=0.043）是影響肝癌RFA后發(fā)生局部腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。進(jìn)一步將腫瘤大小（<3 cm/3～5 cm）按是否RFA術(shù)前行TACE進(jìn)行COX回歸的分層分析顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

手術(shù)切除仍是目前肝癌主要的治愈手段。射頻消融術(shù)因?qū)Ω喂δ苡绊懶。謴?fù)快，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，耗費(fèi)少，易于普及與開展，在原發(fā)性肝癌治療中已得到廣泛應(yīng)用，其療效受到大家肯定，尤其對瘤體直徑5 cm內(nèi)的肝癌RFA療效與外科手術(shù)切除相當(dāng)[3-4]。但其癌灶清除能力不如手術(shù)切除[5]，單次RFA治療后局部腫瘤進(jìn)展發(fā)生率高頗受關(guān)注。RFA治療的腫瘤局部進(jìn)展是由消融不徹底有殘存腫瘤與原病灶完全壞死后原位復(fù)發(fā)組成。

該研究通過對76例（85個(gè)瘤灶）在CT引導(dǎo)下肝癌射頻消融治療患者的局部腫瘤進(jìn)展的發(fā)生情況進(jìn)行分析，RFA組均值TTP為26.38（20.02～32.75）個(gè)月；TACE序貫RFA組均值TTP為72.23（61.38～85.09）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.020）。這表明RFA治療前先行TACE治療可延長局部腫瘤進(jìn)展的TTP。已有研究報(bào)道，TACE序貫RFA治療，相對于單純RFA在治療肝癌降低局部復(fù)發(fā)率及總生存期方面存在優(yōu)勢[6-8]。可能原因如下[9-10]：血管栓塞直接阻斷腫瘤血供，封閉腫瘤血管床，降低RFA治療時(shí)熱能被血液循環(huán)帶走，減少“熱沉降效應(yīng)”的影響，提升消融效率，提高RFA療效；TACE治療后腫瘤壞死進(jìn)而體積縮小，后續(xù)RFA可相對擴(kuò)大主體癌灶周邊消融范圍；TACE治療后碘油沉積有助于定位腫瘤，易于確定消融邊緣及范圍，消融更加精準(zhǔn)；DSA造影與碘油沉積后掃描CT可以發(fā)現(xiàn)此前CT、MR等尚未發(fā)現(xiàn)的微小子灶，后續(xù)消融可以更徹底，復(fù)發(fā)率自然更低。endprint

該研究結(jié)果中腫瘤直徑<3 cm均值TTP為69.483（58.55～80.42）個(gè)月；腫瘤直徑3～5 cm均值TTP為18.14（14.05～22.22）個(gè)月， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.040）。進(jìn)一步做多因素分析，腫瘤大小（<3 cm/3～5 cm）（HR=2.748，P=0.043）是影響肝癌RFA后發(fā)生局部腫瘤進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此前已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[11]，腫瘤直徑>3 cm相比于<3 cm肝癌RFA治療后局部復(fù)發(fā)率明顯升高，是肝癌局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。原發(fā)性肝癌的完整病理通常包括主體癌灶、癌周微靜脈癌栓和衛(wèi)星轉(zhuǎn)移灶3個(gè)部分。RFA的目標(biāo)是取得病理學(xué)完全消融，則其范圍應(yīng)覆蓋上述3個(gè)部分。目前通常將腫瘤消融的安全邊界界定為病灶周邊0.5～1 cm。Lai等[12]報(bào)道腫瘤直徑>3 cm肝癌，癌周微靜脈浸潤灶和衛(wèi)星轉(zhuǎn)移灶范圍往往超過2 cm，如果按照既定安全邊界消融就明顯不足。此外，大腫瘤的周圍形態(tài)可能變的不規(guī)則、邊界不清晰，需要消融覆蓋的范圍增大，臨床上常用的射頻消融針最大的單點(diǎn)消融范圍多為5 cm，需要多點(diǎn)布針重疊消融，可能出現(xiàn)消融盲區(qū)，致使消融不徹底。所以，腫瘤越大消融范圍越難以達(dá)到安全邊界，術(shù)后越容易出現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)。

該研究的局限性：研究方法為回顧性研究，患者的病例數(shù)偏少，且為非連續(xù)病例；研究腫瘤個(gè)數(shù)對RFA后局部腫瘤進(jìn)展的影響，未選取2個(gè)病灶以上的病例，存在選擇偏倚；大腫瘤僅選取3～5 cm范圍，覆蓋不夠全面；未對腫瘤靠近大血管、大膽管及重要臟器的特殊部位肝癌進(jìn)行進(jìn)一步分層研究。

綜上所述，肝癌射頻消融治療后出現(xiàn)腫瘤局部進(jìn)展與治療前腫瘤大小關(guān)系密切，可以在RFA前先行1-2次的TACE治療，以降低腫瘤局部進(jìn)展發(fā)生。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 林介軍，吳偉，蔣曉芬，等.射頻消融聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌的臨床療效[J].中華腫瘤雜志，2013，35（2）：144-147.

[2] Lencioni R， Llovet JM. Modified RECIST （mRECIST） assessment for hepatocellular carcinoma[J]. Semin Liver Dis，2010（30）：52-60.

[3] 王軍，彭磊，崔海寧，等.射頻消融及手術(shù)治療不同大小小肝癌的無瘤生存率及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（17）：2851-2853.

[4] 胡善雷.經(jīng)皮射頻消融與手術(shù)切除治療小肝癌的療效對比分析[J].實(shí)用癌癥雜志，2015（2）：188-190.

[5] Hasegawa K， Aoki T， Ishizawa T， et al. Comparison of the therapeutic outcomes between surgical resection and percutaneous ablation for small hepatocellular carcinoma[J].Ann Surg Oncol，2014，21 Suppl 3：S348-55.

[6] 郭漢斌，曹建彪，周一鳴，等.肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合CT引導(dǎo)下射頻消融術(shù)序貫治療小肝癌效果觀察[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2015，27（2）：1-6.

[7] 王志軍，閻曉軒.肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融對原發(fā)性肝癌治療效果研究[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2017，2（1）：15-16.

[8] Yin X，Zhang L， Wang YH，et al. Transcatheter arterial chemoembolization combined with radiofrequency ablation delays tumor progression and prolongs overall survival in patients with intermediate（BCLC B） hepatocellular carcinoma[J]. BMC Cancer，2014（14）：849.

[9] 鄭加生，李建軍，崔雄偉，等.肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合CT引導(dǎo)下射頻消融術(shù)治療肝癌的療效分析[J].介入放射學(xué)雜志，2009，18（5）：324-327.

[10] Kitamoto M， Imagawa M， Yamada H， et al. Radiofrequency ablation in the treatment of small hepatocellular carcinomas： comparison of the radiofrequency effect with and without chemoembolization[J].AJR Am J Roentgenol， 2003， 181（4）： 997-1003.

[11] 羅敏，時(shí)美欣，張巍，等.影響肝細(xì)胞癌射頻消融術(shù)后療效的相關(guān)因素分析[J].中華醫(yī)學(xué)超聲雜志：電子版，2015，12（6）：453-461.

[12] Lai EC， You KT， Ng IO， et al. The pathological basis of resection margin for hepatocellular carcinoma[J]. World J Surg， 1993， 17（6）：786-790.

（收稿日期：2017-09-01）endprint