心肌缺血再灌注損傷不同時間保護性策略的研究進展

梁世宏+劉衛濤+汪磊+單金姣+薛玉增

【摘要】心肌梗死早期可經溶栓術、經皮冠狀動脈介入術等術式改善，而再灌注過程中會發生再灌注損傷，影響預后。目前研究減少缺血再灌注損傷的方法受到人們的關注，對缺血再灌注不同時間段進行不同干預性保護措施，會產生不同的影響效果。本文就心肌缺血再灌注不同時間點保護性策略進行闡述，為臨床研究提供治療依據。

【關鍵詞】缺血再灌注損傷；不同時間；保護

【中圖分類號】R614.21 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.31..02

目前急性心肌梗死的治療方案主要包括藥物、溶栓術、經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）及冠狀動脈搭橋術。PCI術可開通梗死相關血管、恢復冠脈血流，提高患者的生存率。然而，當血流恢復后可發生缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI），臨床表現為心功能下降、發生致死性心律失常[1]。對再灌注不同時間進行不同干預，可產生不同保護效應。目前對于IRI的干預，表現在缺血預處理、缺血中處理及缺血后處理，每一種保護性策略各有利弊。目前尚無具體文獻闡明不同處理方式的優缺點及對臨床治療的影響，本文通過查閱文獻，總結不同時間保護性策略的研究成果，為臨床治療提供依據。

1 缺血預處理

1.1 原位缺血預處理

1986年，Murry[2]等對動物犬進行研究發現在無缺血事件發生時，給予數次短暫缺血再灌注處理后，可以減少長時間缺血引起的再灌注損傷。這種實驗方案主要應用于動物實驗中，對人群而言，缺血發生時間無法估計，且需對原位缺血器官進行處理，操作具有一定的創傷性，危險系數高，故臨床應用有一定的限制。

1.2 遠隔缺血預處理

對心臟以外的器官如肢體、腎動脈等器官進行預處理，稱之為遠隔缺血預處理。其可通過改善血管內皮功能、開放鉀離子依賴性ATP通道進而影響心臟功能[3]。在臨床中，在PCI術前2小時進行遠隔缺血預處理，可明顯減少肌鈣蛋白I的釋放 [4]。但一些大型研究顯示[5]，遠隔缺血預處理并不能對心臟外科手術病人產生益處。

1.3 藥物預處理

具有心肌保護作用的藥物應用于預處理過程中，如血管緊張素II可通過增加線粒體PKCε/ PKCδ比值、上調AKT、ERK1/2的濃度來減少心肌損傷[6]。苯丁酸鈉，可減輕氧化應激及激活線粒體功能來減少腦梗死的發生 [7]。枳實薤白桂枝湯等中藥在鼠缺血再灌注模型中也通過一定的機制來保護心肌[8]。目前，藥物預處理主要應用于心臟外科手術，如心臟瓣膜置換術、搭橋術等。

缺血預處理因其無法預測缺血時間，故目前研究局限于動物實驗。急性心肌梗死患者一般當發生持續性疼痛時才會至醫院就診，因此限制了缺血預處理的發展。不同物種之間存在基因、種族等方面的差異，故缺血預處理的臨床發展仍需進一步的探索。

2 缺血中處理

在器官發生持續缺血的過程中，對遠隔器官進行間歇的缺血再灌注措施可對原位缺血器官產生一定的保護作用[9]。采用肢體袖帶加壓方式，可提高患者PCI術后的生存率及減少心肌損傷。心肌梗死及早開通血管是關鍵。因不同患者的就醫環境不同，到達醫院所需時間不同，在院前急救過程中，若高度懷疑急性心肌梗死診斷時，可考慮采用遠隔缺血中處理，在不影響機體血流動力學穩定的情況下進行處理，將損傷減小到最低。

3 缺血后處理

3.1 原位缺血后處理

Zhao[10]等發現，在缺血梗死相關部位進行球囊充氣及放氣，可減少心肌梗死患者心肌細胞凋亡、恢復心室功能。孫海梅[11]利用球囊擴張對豬心臟血管進行研究，對比分析發現缺血后處理可減少心肌梗死面積的進一步增加。且有研究發現[12]，缺血后處理發揮保護效應的時間是再灌注即刻，并且增加后處理循環的次數心肌梗死面積并沒有產生影響，對預后也沒有明顯的效果。因此，在行PCI過程中需要即刻采取措施保護心肌，同時合理選擇處理次數，避免增加不必要的負面影響。原位缺血后處理具有創傷性，且最佳干預時間不明確，需要術者綜合考慮后進行。

3.2 藥物缺血后處理

原位缺血后處理的研究擴展出藥物后處理。戊乙奎醚通過阻斷NF-кB所介導的炎癥機制通路[13]，且在再灌注開始前5 min至灌注開始后10 min內可明顯減少心肌梗死面積、下調NF-κB的表達[14]。維拉帕米在缺血后處理中，通過舒張冠脈、增加血流等方面減少IRI[15]。目前大多數的藥物主要應用于動物實驗中，臨床應用指征不強。有些藥物在心內科臨床應用中較少，故臨床應用仍有一定局限。

3.3 遠隔缺血后處理

在PCI術中，若血管血栓負荷較重，原位后處理可能會引起斑塊破裂、繼發血栓形成、血管再狹窄等風險。因此對于遠隔器官的后處理能否改善IRI，成為人們研究的熱點。Zhang WZ[16]對兔左腎動脈進行短暫缺血后處理，發現其可減少心肌梗死面積、降低心率及平均動脈壓。Chen G[17]等發現肢體遠隔缺血后處理可通過抑制NADPH氧化反應的激活、阻斷MyD88-TRAF6-p38MAP激酶通道等不同途徑來減少IRI。黃超[18]等通過上肢束臂加壓及放松模擬遠隔缺血后適應現象，發現對腦梗死患者神經功能的恢復以及腦血管的血流儲備能力有一定的改善。遠隔器官缺血后處理，具有其獨特的優點，如無創性、花費少，目前得到許多臨床工作者的青睞。

4 總結與展望

不同時間點對心肌的處理可從不同機制來影響心肌預后。且各種心肌方式各有利弊，不同方式之間是否可聯合應用，目前的報道仍較少。Cho YJ[19]等針對行心臟手術的病人，采用缺血預處理及后處理聯合處理，發現兩者對終末事件如中風、血運重建等并沒有明顯影響，但可明顯減少心肌梗死的發生。故后續可研究不同方式的聯合干預對IRI的影響，為進一步探索IRI保護機制提供理論依據。缺血再灌注損傷保護性策略仍需大量的臨床研究才能得到推廣及應用。endprint

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本文編輯：吳宏艷endprint