中國醫學創新目次甘露聚糖肽與地榆升白片治療白細胞減少癥GD患者臨床療效對比研究

高偉

【摘要】 目的：評價口服甘露聚糖肽與地榆升白片在毒性彌漫性甲狀腺腫（GD）患者藥物治療所致白細胞（WBC）減少癥的有效性及安全性。方法：選取本院抗GD治療藥物所致WBC減少癥患者112例，按隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，各56例，其中在研究過程中，觀察組因患者移居外地而脫落4例。觀察組口服甘露聚糖肽膠囊，對照組口服地榆升白片，60 d為1個治療周期，停藥后隨訪觀察1個月。比較兩組臨床療效、安全性（不良反應和復發情況）、治療前后的WBC總數和中性粒細胞數。結果：觀察組總有效率為94.23%，高于對照組的67.85%，比較差異有統計學意義（ 字2=11.973，P=0.001）。治療后，兩組WBC總數、中性粒細胞數均高于治療前，且觀察組均高于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察組不良反應發生率為17.31%，低于對照組的21.43%，比較差異無統計學意義（P>0.05）。停藥后的隨訪觀察中，觀察組復發率為18.37%（9/49），對照組為42.86%（21/49），比較差異有統計學意義（P<0.05）。結論：兩組藥物均能顯著升高因使用抗GD藥物所致WBC減少癥患者外周血WBC，甘露聚糖肽對WBC升高的幅度及安全性均優于地榆升白片。

【關鍵詞】 地榆升白片； 甘露聚糖肽； 毒性彌漫性甲狀腺腫； 白細胞減少癥

【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and safety of Mannatide and Diyushengbai Tablets in Treatment of Leukopenia in Graves disease（GD） patients.Method：A total of 112 patients with Leukopenia in GD in our hospital were selected，according to the random digital table method，they were divided into the observation group and control group，56 cases in each group，in the course of the study，the observation group dropped out of 4 cases because the patients moved out of the field.The observation group was treated with Mannatide Capsules，and control group was treated with Diyushengbai Tablets，60 d for 1 cycle，they were followed up for 1 month after drug withdrawal.The clinical efficacy，safety（adverse reaction and recurrence），the total number of WBC and the number of neutrophils before and after treatment between two groups were compared.Result：The total effective rate of observation group was 94.23%，which was higher than 67.85% of control group，the difference was statistically significant（ 字2=11.973，P=0.001）.After treatment，the total number of WBC and neutrophils in two groups were all higher than those of before treatment，and observation group were higher than those of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in observation group was 17.31%，which was lower than 21.43% of control group，the difference was not statistically significant（P>0.05）.The recurrence rate of observation group was 18.37%（9/49），and control group was 42.86%（21/49），the difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion：They can significantly increase the peripheral blood WBC of patients using GD drugs caused leukopenia，and the amplitude of WBC rise and safety of Mannatide is better than that of Diyushengbai Tablets.

【Key words】 Diyushengbai Tablets； Mannatide； Graves disease； Leukopenia

First-authors address：The 202 Hospital of PLA，Shenyang 100001，Chinaendprint

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.02.013

白細胞（WBC）減少癥是多種原因導致的外周血液WBC持續低于正常水平的臨床綜合征，多由感染、藥物、放射以及某些疾病引起，其主要癥狀為氣短懶言、納呆食少，頭暈目眩和精神乏力等，是血液科的常見多發病[1]。抗甲藥物治療毒性彌漫性甲狀腺腫（GD）患者所引起外周血WBC減少甚至缺乏是常見的副作用，可能與抗GD藥物抑制骨髓有關。甲狀腺是人體最大的內分泌腺體，主要功能是合成甲狀腺素，促甲狀腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）能全面促進甲狀腺功能，抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）可作為GD診斷和鑒別的首選指標。甘露聚糖是由A型鏈球菌深層培養產生的一種新型免疫增強劑，具有升高外周WBC的作用，在臨床上多用于免疫功能低下、WBC減少癥、呼吸道感染和抗腫瘤的輔助治療。地榆升白片是常用的傳統升白藥及中成藥，能促進造血干細胞增殖和分化，改善骨髓造血的微循環和外周血象，提高WBC水平[2]，也可用于預防性給藥治療干擾素所致的WBC減少[3]。不過甘露聚糖肽和地榆升白片這兩種藥物升白效果的差異目前尚無臨床證據。因此，本研究采用隨機對照方法來評價甘露聚糖肽和地榆升白片在抗甲亢藥物所導致的WBC減少癥方面的療效及其安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1-12月本院收治的抗GD治療藥物所致WBC減少癥患者。納入標準：年齡20～60歲，性別不限；GD的診斷標準為高代謝狀態、甲狀腺彌漫性腫大、血清中甲狀腺激素水平增高、3.5×109/L

1.2 方法 兩組所用藥物均由四川奧邦藥業有限公司提供。按照患者就診順序和藥品編號由中心藥房發藥，護理人員填寫發放登記表，記錄患者接受、服用及歸還的藥物數量，患者不清楚所服用藥物的種類。患者均在GD治療病情穩定后，觀察組給予甘露聚糖肽（批號：20141201，規格：5 mg×36粒）口服，2粒/次，3次/d；對照組給予地榆升白片（批號：20141022，規格：0.1 g×20片×2板/盒），于餐后10 min口服，3片/次，3次/d。60 d為1個治療周期，停藥后隨訪觀察1個月，評價兩組藥物的療效和安全性。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組臨床療效，療效評定根據《血液病診斷及療效標準》[5]，同時參照臨床狀況改善情況：WBC總數恢復到正常水平或者較治療前提高1倍以上并且穩定正常為顯效；WBC計數較治療前提高>0.5×109/L并且不再降低為有效；WBC計數較治療前提高<0.5×109/L為無效。總有效=顯效+有效。（2）比較兩組治療前和治療第60 d時的WBC總數、中性粒細胞數。（3）比較兩組安全性，記錄不良反應發生情況，包括患者的癥狀和體征；記錄停藥后的復發情況，以患者的WBC下降至治療前的水平為復發。

1.4 統計學處理 使用SPSS 17.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男29例，女23例；年齡（58.25±10.56）歲；體溫（36.24±0.45）℃。對照組男30例，女26例；年齡（61.26±14.03）歲；體溫（36.54±0.24）℃。兩組患者年齡、性別比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總效率為94.23%，高于對照組的67.85%，比較差異有統計學意義（ 字2=11.973，P=0.001）。見表1。

2.3 兩組治療前后WBC總數及中性粒細胞數比較 治療前，兩組外周血WBC總數、中性粒細胞數比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組WBC總數、中性粒細胞數均較治療前有所增加，且觀察組均高于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組安全性比較 患者在治療過程中無主動要求終止研究者。治療過程中的隨訪中，用甘露聚糖肽和地榆升白片治療抗GD藥物所引起的WBC減少有效的患者持續用抗甲藥物，患者心悸、乏力、發熱的癥狀可明顯好轉。對照組56例患者中治療初期出現腹部不適12例（21.43%），7 d后癥狀消失，其余不良反應未見；觀察組52例患者中出現輕微發熱反應37.2～38.0 ℃ 8例（15.38%），12 h內自行緩解，出現輕度皮疹1例（1.92%），其余未見嚴重不良反應。觀察組不良反應發生率為17.31%（9/52），低于對照組的21.43%（12/56），比較差異無統計學意義（ 字2=0.292，P=0.589）。停藥后的隨訪觀察中，觀察組總有效49例中，復發9例（18.37%），再次服用甘露聚糖肽后有效4例；對照組總有效38例中，復發21例（55.26%），再次服用地榆升白片后有效10例。觀察組復發率低于對照組，比較差異有統計學意義（ 字2=6.918，P=0.009）。

3 討論

GD是臨床常見病和多發病，甲狀腺自身免疫病和癌癥尤其是甲狀腺癌的關系很大[6]，其正確診斷、鑒別診斷及規范治療直接關系到臨床療效。目前公認的有3種治療方法：藥物治療、核醫學科放射性131I治療及外科手術，各有其優缺點，如何正確診斷該病并選擇行之有效的規范化治療方法顯得尤為重要[7-13]。WBC減少癥是一種常見病，引起WBC減少的原因很多，有藥物因素、免疫因素、感染因素以及某些疾病治療時的理化因素等。升白藥分為一般升白藥、激素類升白藥和粒細胞集落刺激因子，常用利血生、鯊肝醇等藥物治療，但療效欠佳，副作用大，且多數新型西藥價格昂貴，廣大患者難以接受。

甘露聚糖肽是一種新型的生物反應調節劑，具有免疫調節及抗腫瘤的雙重作用，以往臨床實驗研究中證實，甘露聚糖肽對WBC降低有明顯的提升和保護作用，如聯合利血生片應用于治療慢性乙肝合并WBC減少癥、聯合歸脾湯治療WBC減少癥以及治療原發性肝癌中的WBC減少均取得了很好的臨床療效，并且安全性好，無明顯的不良反應[14-16]。地榆升白片是薔薇科植物地榆的提取物組成的中藥制劑，可刺激骨髓造血，促進干細胞增殖分化，增加血細胞生成數量從而有效提高WBC水平，通過調節T細胞亞群的異常分布來升高IgM等增加機體的免疫功能，調整患者細胞免疫和體液免疫等[17]，臨床常應用于腫瘤放化療、藥物等引起的WBC減少癥，如聯合利血生片在治療WBC減少癥的應用中可使WBC明顯、快速增加[18]。

本研究結果顯示，觀察組總有效率為94.23%，高于對照組的67.85%，比較差異有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組外周血WBC總數、中性粒細胞數比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組WBC總數、中性粒細胞數均高于治療前，且觀察組均高于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察組不良反應發生率為17.31%，低于對照組的21.43%，比較差異無統計學意義（P>0.05）。停藥后的隨訪觀察中，停藥后的隨訪觀察中，觀察組復發率為18.37%（9/49），再次服用甘露聚糖肽后有效4例，對照組為42.86%（21/49），再次服用地榆升白片后有效10例，比較差異有統計學意義（P<0.05）。以上結果均說明甘露聚糖肽的臨床療效和安全性要好于地榆升白片，其他亦有研究證明地榆升白片治療抗GD藥物所引起的WBC減少的作用[19-20]。

本研究采用的是前瞻性研究，所用藥物都是臨床常用藥物，對抗GD藥物所致WBC減少癥的治療具有一定的參考性，不過本研究也存在一些不足，如樣本含量有限，隨訪時間較短，方式較為單一，納入指標數量有限等，今后筆者將進一步深入開展并完善本項研究。

綜上所述，兩組藥物均能顯著升高因使用抗GD藥物所致WBC減少癥患者外周血WBC，甘露聚糖肽對WBC升高的幅度及安全性均優于地榆升白片。

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（收稿日期：2017-11-17） （本文編輯：董悅）endprint