1例腎移植患者乙肝病毒激活的臨床治療

張巍，黃政宇，張景昆

（平泉市醫院 感染科，河北 承德 067500）

0 引言

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒導致的疾病，中國感染乙肝人口眾多，2006年人口普查一般感染率7.18%，超過1億2千萬人，占世界HBV感染人數的三分之一。本文就治療1例攜帶有乙肝病毒的腎衰竭患者進行腎移植后病毒激活的病例，復習相關文獻并探討其診斷及恰當的治療。

1 病例資料與結果

患者劉某，男，49歲，因腎移植后10年，乏力、尿黃1月來我院就診。患者既往20年前患尿毒癥，在當地醫院每周2次透析治療。有乙肝家族史。10年前在天津市某醫院行腎移植術，透析期間及術前化驗乙肝表面抗原均陽性，肝功正常，乙肝病毒載量低于檢測下限。移植后服用環孢素A、腎上腺皮質激素等免疫抑制劑治療，外院定期復查肝功、腎功均正常。1月前無明顯誘因出現乏力、尿黃癥狀，自以為泌尿系感染大量飲水，未用藥治療。患者尿黃無明顯好轉，2018年1月來我院門診化驗腎功能正常，肝功輕度異常，其中ALT46 u/l，AST51 u/l，TBIL44 umoL/L，TBIL31 umo/L，乙肝表面抗原檢測HBsAg、HBeAg、抗-HBc陽性，腹部彩超提示：肝臟回聲欠均勻，膽囊壁增厚，考慮診斷：①藥物性肝損害？②慢性乙型病毒性肝炎？調整免疫抑制劑為他克莫司，同時給予甘草酸二胺、雙環醇等保肝、降酶、退黃等藥物治療10 d。患者乏力、尿黃癥狀加重，伴納差，化驗HBVDNA 1.4×107IU/L，HBeAg陽性、復查肝功ALT116 u/l，AST87 u/l，TBIL73 umoLi/L，TBIL55 umo/L，排除藥物性肝損害，進一步明確診斷：慢性乙型病毒性肝炎。考慮腎移植術后患者，長期服用免疫抑制劑，乙肝病毒突然升高，有發展為肝衰竭的可能，給予恩替卡韋分散片抗病毒治療，患者肝功逐漸好轉，繼續治療3月，肝功基本恢復正常，乙肝病毒下降到2.9×105IU/L，化驗乙肝DNA序列，提示對拉米夫定、替比夫定及阿德福韋酯耐藥，對恩替卡韋部分耐藥，對替諾福韋敏感。考慮患者既往腎功能情況，雖然目前腎功能正常，避開可能造成腎損害的替諾福韋[1]，調整為恩替卡韋1 mg繼續抗病毒治療，3月后復查乙肝病毒下降到1.6×103IU/L，繼續服藥治療至今，患者肝功正常，無明顯乏力癥狀，食欲、睡眠好。擬每3月復查乙肝病毒載量，陰轉后繼續恩替卡韋1 mg治療。

2 討論

免疫抑制劑、糖皮質激素可能會引起乙肝病毒攜帶者體內病毒復制[2]，某些HBsAg陽性患者因病情需要不得不接受免疫抑制劑、糖皮質激素治療，但有較大風險。有研究認為，應用免疫抑制劑的可增加肝炎病毒的復制，HBV基因組中存在糖皮質激素反應元件，可與激素受體結合，增強HBV基因的轉錄水平，以致病毒復制增強。且有學者認為，皮質類固醇可刺激肝外組織釋放HBV，釋放出的HBV在低水平被重新激活而再次表達。以往對這部分患者的抗病毒治療也不規范，在沒有有效的抗病毒藥物之前只能做到定期監測肝功能、病毒復制指標等調整糖皮質激素和免疫抑制劑的用量。有文獻報道，糖皮質激素可使乙肝病毒復制活躍，導致肝功能異常，HBeAg陽轉，HBVDNA增加，這些異常在糖皮質激素治療早期即可發生。彭沙沙[3]等在2014《山東醫藥》上提出12例HBVDNA陰性的乙肝病毒攜帶者應用單純糖皮質激素或糖皮質激素加免疫抑制劑治療中有67%出現HBV DNA轉陽性及肝功能異常，發生率很高，發生時間平均2.6個月。中國感染乙肝人口眾多，合并非肝臟器官移植患者不在少數。據報道[4]，接受免疫抑制劑或細胞毒藥物治療的HBsAg陽性患者應用免疫抑制劑或細胞毒性藥物治療，如糖皮質激素、抗-CD20、抗-TNF抗體等藥物治療期間或治療后，約20%-50%可發生不同程度的HBV DNA載量升高。部分患者可發生轉氨酶升高和黃疸等，重者可發生暴發性肝衰竭甚至死亡。慢性乙型肝炎抗病毒治療專家委員會[5]指出：加強對非肝臟的實體器官移植受者的乙型肝炎管理，對降低移植后HBV再激活至關重要。指南推薦：①所有接受肝外器官移植受者均應檢測HBsAg、抗-HBc和抗-HBs，以評估HBV感染和免疫狀況。抗-HBs陰性者應在移植前接種乙肝疫苗。②所有HBsAg陽性的器官移植受者應在移植后終身抗病毒治療，以預防或治療HBV再激活。③推薦首選替諾福韋或恩替卡韋，因其長期使用耐藥發生率低。④HBsAg陰性、抗-HBc陽性的非肝臟的器官移植者無需預防性抗HBV治療，建議監測HBV再激活。

從此患者診治情況來看，腎移植后使用免疫抑制劑后HBV再激活導致乙肝病毒大量復制，表現為病毒性肝炎。患者對核甘（酸）類似物存在原發耐藥（耐拉米夫定、替比夫定及阿德福韋酯耐藥，對恩替卡韋部分耐藥），所以早期療效欠佳。對于目前腎功能正常的腎移植后患者選用替諾福韋是否優于恩替卡韋未見報道[6-8]。通過此病例，提醒其他學科醫生所有HBsAg陽性的肝外器官移植受者均應檢測HBsAg、抗-HBc和抗-HBs，以評估HBV感染和免疫狀況，抗-HBs陰性者在移植前接種乙肝疫苗，HBsAg陽性應在移植后終身抗病毒治療，以預防或治療HBV再激活。一旦HBVDNA陽性，在抗病毒治療之前行乙肝病毒序列檢查，了解有無存在耐藥情況，合理選擇核苷類似物抗病毒診療，以免延誤病情。

3 結論

攜帶乙肝病毒的非肝臟移植患者其潛在的乙肝病毒再激活風險已經受到多個腎移植中心、骨髓移植中心、健康生殖中心的廣泛重視，目前的共識是預防與治療同等重要。首推的治療藥物是高耐藥屏障的恩替卡韋和拉米夫定（兒童），移植后長期免疫抑制劑及激素治療可能造成病毒大量復制一般需要終身服藥，可能影響患者的預后和患者最終存活率。