2型糖尿病和抑郁癥共同發病機理的研究進展

宋 敏，侯曉雙， 韓 芳， 侯寧寧

(1.濰坊醫學院研究生院，山東 濰坊 261000； 2.濰坊醫學院附屬醫院，山東 濰坊 261000)

抑郁癥和2型糖尿病(T2DM)之間的聯系是雙向的：T2DM使抑郁癥的發生率增加20%，抑郁癥使T2DM的發生率增加60%[1]，它們之間共享的生物學機理可能是抑郁癥和T2DM關聯的基礎。抑郁癥和T2DM之間的聯系，一種解釋是慢性疾病所導致的心理負擔使T2DM患者更易患抑郁癥，T2DM患者發生抑郁與自我管理行為不當有關[2]；另一種解釋是抑郁癥與T2DM之間有類似的環境因素和生活方式，如社會經濟被剝奪、社會逆境、吸煙、體力活動減少等。雖然血糖控制有助于改善抑郁癥的治療效果，但是單純抑郁癥的治療卻不能持續改善血糖控制[3]。目前研究認為，抑郁癥和T2DM的共同發病機理主要包括固有免疫與炎癥反應、HPA軸、晝夜節律、胰島素抵抗等。通過對兩者共同的發病機理進行研究，將為研制同時治療這兩種疾病的新型藥物提供嶄新的思路。本文就上述內容作一綜述。

1 固有免疫與炎癥反應

固有免疫的激活和急性期炎癥反應與T2DM的發生密切相關，促炎細胞因子濃度的升高導致胰島β細胞凋亡及胰島素抵抗[4]；臨床對照研究發現，抗炎藥物如白細胞介素-1受體拮抗劑和非甾體類抗炎藥物可以改善血糖控制[5]。對未患有糖尿病的抑郁癥患者研究發現，血清細胞因子濃度的增加激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，增加大腦的氧化應激，并可能激活色氨酸-犬尿氨酸途徑，減少5-羥色胺(5-HT)的生成[6]；接受細胞因子干擾素α治療的患者，常常發生抑郁癥狀和認知障礙。一項關于細胞因子和重度抑郁癥之間關聯的Meta分析表明，抑郁癥組血清腫瘤壞死因子(TNF)和白細胞介素6(IL-6)的濃度明顯高于非抑郁組[7]。另有研究表明，用環加氧酶2(PTGS2)抑制劑塞來昔布進行輔助治療可減少抑郁癥狀[8]。一項對3573例T2DM患者進行的群組分析表明高濃度的C-反應蛋白(CRP)與抑郁癥之間的相關性存在顯著的統計學意義，盡管這種相關性僅在高BMI患者中體現[9]。另外，抑郁癥可增加T2DM患者癡呆的發生風險[10]，T2DM患者認知功能減退與IL-6濃度增加有關[11]。從童年到中年持續的低社會經濟地位可使T2DM的患病風險增加，IL-6和CRP作為其獨立預測因子[12]。如果炎癥參與了T2DM合并抑郁癥的發生，抗炎治療若能同時改善血糖和抑郁癥狀，減少炎癥反應可能是一種新的治療方案。

2 下丘腦-垂體-腎上腺軸

HPA軸是神經-內分泌系統的重要組成部分。應激與HPA軸的激活密切相關，它可以通過腎上腺影響糖皮質激素的產生。與慢性應激相關的高皮質醇血癥可導致門靜脈系統和外周循環系統的游離脂肪酸增加[13]。 皮質醇分泌節律的紊亂可導致腦內高親和性的鹽皮質激素受體和低親和性的糖皮質激素受體之間作用失衡，這種失衡可引發電壓門控Ca2+通道改變從而引起細胞內外Ca2+濃度改變，使5-HT對其特異性受體的敏感性發生改變，引起5-HT系統功能障礙[14]，參與抑郁的發生。海馬是與學習記憶密切相關的腦組織，同時也是大腦中極容易受到攻擊的部位，它是腦內受血糖影響的第一個組織，也是抑郁癥發生的首要部位，過量的皮質醇可阻礙大腦海馬區的神經發生[15]。

T2DM患者存在促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)水平升高的現象，CRH及其受體CRHR1可在慢性應激狀態下調節海馬CA3區神經元樹突形態及學習和記憶功能，且CRH異常升高可直接出現抑郁樣行為[16]；過量的皮質醇可阻礙大腦海馬區的神經發生[15]。高皮質醇血癥能夠減弱胰島素將細胞內SLC2A4葡萄糖載體轉運到細胞表面的功能[17]，導致胰島素抵抗和T2DM的發生[18]。

動物實驗中，鹽皮質激素拮抗劑能夠阻止糖皮質激素誘導的抑郁癥狀的發生[19]，然而臨床研究并沒有證實[20]。由于鹽皮質激素拮抗劑如螺內酯具有惡化血糖控制的不良反應[21]，因此在開發新型藥物干預HPA軸前，必須明確HPA軸在這兩種疾病中所存在的任何共有機理。

3 胰島素抵抗與分泌

抑郁癥和胰島素抵抗之間的一項Meta分析對21項研究進行調查，發現抑郁癥和胰島素抵抗之間存在有統計學意義的橫向關聯， 這一正相關使抑郁癥和T2DM之間存在生物學聯系的合理性增加[22]。對50～70歲人群進行的一項長達6年的前瞻性研究表明，抑郁癥的各種伴隨癥狀(疲勞、睡眠障礙、食欲改變)與逐漸增加的胰島素抵抗相關，部分由BMI的增加介導[23]。如果抑郁癥與胰島素抵抗之間的關聯有臨床意義，減少胰島素抵抗可能是一種潛在的治療抑郁癥的方法，并可同時延緩T2DM的進展。研究發現，吡格列酮能通過刺激核受體PPARγ和較小程度地刺激PPARα減少胰島素抵抗，并通過增加IL-6的基線濃度改善雙相抑郁癥患者的抑郁癥狀[24]。

4 晝夜節律

抑郁癥和T2DM都存在正常晝夜節律的破壞[25]，如慢波睡眠的減少和快速動眼期的延長，可能與炎性細胞因子如IL-6和TNF濃度的增加有關[26]；在抑郁癥狀發作前可以看到這種睡眠結構的變化[27]。在細胞水平上，生物鐘基因與晝夜節律的調節密切相關，并且這種基因的表達受環境因素如光周期、飲食和社會因素的影響[28]。在T2DM患者中，生物鐘基因的表達與空腹血糖水平直接相關[29]。在抑郁癥患者中，低劑量氯胺酮和睡眠剝奪療法的快速抗抑郁作用可能與異常生物鐘基因的修復和晝夜節律的恢復有關[30]。這一發現對研究生物鐘基因在抑郁癥和T2DM中所起的作用具有重要的意義。

5 生活方式因素和依從性

生活方式因素在糖尿病和(或)抑郁癥發生風險中起重要作用。如抑郁癥患者更傾向于久坐不動，吃富含飽和脂肪和精制糖的食物，增加T2DM的發生風險[31]；已確診為糖尿病或有抑郁癥狀的患者中，自我管理依從性差是一種普遍現象[32-33]。Meta分析發現，抑郁癥的發生與糖尿病治療的依從性較差顯著相關[32]；在T2DM患者中進行的研究發現，抑郁癥狀的評分每增加1分，對攝食水果、蔬菜和足部管理的依從性降低10%[33]，提示T2DM和抑郁癥之間可能存在一種相互強化的現象。

6 一種另類的解釋：抗抑郁藥存在抗抑郁作用之外的代謝調節作用？

抗抑郁藥治療，獨立于抑郁癥本身，已被認為是抑郁癥和T2DM之間可能的聯系之一。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)是已知且最常用的能夠使食欲減退的抗抑郁藥，其短期內能改善普通人群的血糖控制[34]，并且在已確診的T2DM患者中使用SSRIs類藥物1年與血糖控制惡化無關[35]。未來的研究應該明確基礎抗抑郁藥的應用與糖尿病前期階段的發展之間的前瞻性關系，以及抗抑郁藥的使用對糖尿病代謝途徑的直接影響程度。

7 小 結

大量證據證實，抑郁癥和T2DM之間存在共同的生物學機理，這些共同的生物學機理可能導致兩種疾病的同步進展。分娩前胎兒或母體應激、持續的低社會經濟地位以及具有遺傳傾向的不良生活行為，都可能導致HPA軸功能紊亂和晝夜節律紊亂，作為毒素激活固有免疫反應。這些生物學途徑的失調可能同時導致胰島素抵抗和T2DM、抑郁癥、癡呆和心血管疾病。當大腦中過量的促炎細胞因子促進色氨酸分解為神經活性物質(如犬尿氨酸)并降低5-HT濃度時，抑郁癥就可能出現在糖尿病患者中[6]。

目前治療這兩種疾病主要采用聯合用藥，具有價格昂貴、不良反應多等缺點，而新型藥物的開發將大大提高這類患者服藥的依從性，減輕患者的經濟負擔和心理壓力，從而改善療效。因此，研究專門針對這兩種疾病的藥物十分迫切。對這兩種疾病共同發病機理的研究，為研制同時治療這兩種疾病的新型藥物提供了一個嶄新的思路。目前，關于二者共同的發病機理在國外研究頗多，而在國內尚未開展同時治療這兩種疾病的新型藥物的臨床試驗。共同機理中所涉及的各種途徑，包括各種炎癥因子、激素、細胞因子等是如何相互作用的，以及它們之間的作用效果如何尚不清楚，須進一步通過動物和臨床試驗加以探討。同時，未來的研究還應探討抑郁癥和T2DM前期之間的縱向關系，這可能為及時采取干預措施、延緩或阻止糖尿病和抑郁癥的發生提供參考。

[1]MEZUK B， EATON W W， ALBRECHT S， et al. Depression and type 2 diabetes over the lifespan： a meta-analysis[J]. Diabetes Care， 2008，31： 2383-2390.

[2]KATON W J， RUSSO J E， HECKBERT S R， et al. The relationship between changes in depression symptoms and changes in health risk behaviors in patients with diabetes[J]. Int J Geriatr Psychiatry， 2010， 25(5)： 466-475.

[3]KATON W， RUSSO J， LIN E H， et al. Cost-effectiveness of a multicondition collaborative care intervention： a randomized controlled trial[J]. Arch Gen Psychiatry， 2012， 69(5)： 506-514.

[4]PICKUP J C， CROOK M A. Is type Ⅱ diabetes mellitus a disease of the innate immune system?[J]. Diabetologia， 1998， 41： 1241-1248.

[5]GOLDFINE A B， FONSECA V， JABLONSKI K A， et al. Salicylate (salsalate) in patients with type 2 diabetes： a randomized trial[J]. Ann Intern Med， 2013， 159： 1-12.

[6]HOYO-BECERRA C， SCHLAAK J F， HERMANN D M. Insights from interferon-α-related depression for the pathogenesis of depression associated with inflammation [J]. Brain Behav Immun， 2014(42)： 222-231.

[7]DOWLATI Y， HERRMANN N， SWARDFAGER W， et al. A meta-analysis of cytokines in major depression[J]. Biol Psychiatry， 2010， 67(5)： 446-457.

[8]NA K S， LEE K J， LEE J S， et al. Efficacy of adjunctive celecoxib treatment for patients with major depressive disorder： a meta-analysis[J]. Prog Europsychopharmacol Biol Psychiatry， 2014(48)： 79-85.

[9]HAYASHINO Y， MASHITANI T， TSUJII S， et al. Elevated levels of hs-CRP are associated with high prevalence of depression in Japanese patients with type 2 diabetes： the Diabetes Distress and Care Registry at Tenri (DDCRT 6) [J]. Diabetes Care， 2014， 37： 2459-2465.

[10]SULLIVAN M D， KATON W J， LOVATO L C， et al. Association of depression with accelerated cognitive decline among patients with type 2 diabetes in the ACCORD-MIND trial [J]. JAMA Psychiatry， 2013， 70(10)： 1041-1047.

[11]MARIONI R， STRACHAN M W， REYNOLDS R M， et al. Association between raised inflammatory markers and cognitive decline in elderly people with type 2 diabetes： the Edinburgh Type 2 Diabetes Study[J]. Diabetes， 2010(59)： 710-713.

[12]STRINGHINI S， BATTY G D， BOVET P， et al. Association of life course socioeconomic status with chronic inflammation and type 2 diabetes risk： the Whitehall Ⅱ Prospective Cohort Study[J]. PLoS Med， 2013， 10： e1001479.

[13]KYROU I， TSIGOS C. Stress hormones： physiological stress and regulation of metabolism[J]. Curr Opin Pharmacol， 2009(9)： 787-793.

[14]王德杰，劉興國，張東糖.皮質激素受體的研究進展[J].現代生物醫學進展，2010，10(8)：1592-1594.

[15]HERBERT J， GOODYER I M， GROSSMAN A B， et al. Do corticosteroids damage the brain?[J]. J Neuroendocrinol， 2006， 18： 393-411.

[16]VON W G， AVRABOS C， STEPAN J， et al. Voltage-sensitive dye imaging demonstrates an enhancing effect of corticotropin-releasing hormone on neuronal activity propagation through the hippocampal formation[J]. Psychiatr Res， 2011， 45(2)： 256-261.

[17]CODERRE L， VALLEGA G A， PILCH P F， et al. In vivo effects of dexamethasone and sucrose on glucose transport(GLUT-4)protein tissue distribution[J]. Am J Physiol， 1996(271)： E643-648.

[18]CHROUSOS G P. The role of stress and the hypothalamic-pituitaryadrenal axis in the pathogenesis of the metabolic syndrome： neuroendocrine and target tissue-related causes[J]. Int J Obes Relat Metab Disord， 2000， 24(Suppl 2)： S50-55.

[19]WU T C， CHEN H T， CHANG H Y， et al. Mineralocorticoid receptor antagonist spironolactone prevents chronic corticosterone induced depression-like behavior[J]. Psychoneuroendocrinology， 2013(38)： 871-783.

[20]OTTE C， HINKELMANN K， MORITZ S， et al. Modulation of the mineralocorticoid receptor as add-on treatment in depression： a randomized， double-blind， placebo-controlled proof-of-concept study[J]. J Psychiatr Res， 2010(44)： 339-346.

[21]SWAMINATHAN K， DAVIES J， GEORGE J， et al. Spironolactone for poorly controlled hypertension in type 2 diabetes： conflicting effects on blood pressure， endothelial function， glycaemic control and hormonal profiles[J]. Diabetologia， 2008(51)： 762-768.

[22]KAN C， SILVA N， GOLDEN S H， et al. A systematic review and meta-analysis of the association between depression and insulin resistance[J]. Diabetes Care， 2013， 36(2)： 480-489.

[23]KHAMBATY T， STEWART J C， MULDOON M F， et al. Depressive symptom clusters as predictors of 6-year increases in insulin resistance： data from the Pittsburgh Healthy Heart Project[J]. Psychosom Med， 2014， 76(5)： 363-369.

[24]KEMP D E， SCHINAGLE M， GAO K M， et al. PPAR-gamma agonism as a modulator of mood： proof-of-concept for pioglitazone in bipolar depression[J]. CNS Drugs， 2014， 28(6)： 571-581.

[25]REUTRAKUL S， VAN CAUTER E. Interactions between sleep， circadian function， and glucose metabolism： implications for risk and severity of diabetes[J]. Ann N Y Acad Sci， 2014(1311)： 151-173.

[26]KUDLOW P A， CHA D S， LAM R W， et al. Sleep architecture variation： a mediator of metabolic disturbance in individuals with major depressive disorder[J]. Sleep Med， 2013(14)： 943-949.

[27]MODELL S， ISING M， HOLSBOER F， et al. The Munich vulnerability study on affective disorders： premorbid polysomnographic profile of affected high-risk probands[J]. Biol Psychiatry， 2005(58)： 694-699.

[28]KARTHIKEYAN R， MARIMUTHU G， SPENCE D W，et al. Should we listen to our clock to prevent type 2 diabetes mellitus?[J]. Diabetes Res Clin Pract， 2014， 106： 182-190.

[29]STAMENKOVIC J A， OLSSON A H， NAGORNY C L， et al. Regulation of core clock genes in human islets[J]. Metabolism， 2012， 61(7)： 978-985.

[30]BUNNEY B G， LI J Z， WALSH D M， et al. Circadian dysregulation of clock genes： clues to rapid treatments in major depressive disorder[J]. Mol Psychiatry， 2015， 20(1)： 48-55.

[31]MCMARTIN S E， JACKA F N， COLMAN I. The association between fruit and vegetable consumption and mental health disorders： evidence from five waves of a national survey of Canadians[J]. Prev Med， 2013， 56(3/4)： 225-230.

[32]GONZALEZ J S， PEYROT M， MCCARL L A， et al. Depression and diabetes treatment nonadherence： a meta-analysis[J]. Diabetes Care， 2008， 31(12)： 2398-2403.

[33]GONZALEZ J S， SAFREN S A， CAGLIERO E， et al. Depression， self-care， and medication adherence in type 2 diabetes： relationships across the full range of symptom severity [J]. Diabetes Care， 2007， 30： 2222-2227.

[34]DEUSCHLE M. Effects of antidepressants on glucose metabolism and diabetes mellitus type 2 in adults[J]. Curr Opin Psychiatry， 2013， 26(1)： 60-65.

[35]LUSTMAN P J， CLOUSE R E， NIX B D， et al. Sertraline for prevention of depression recurrence in diabetes mellitus： a randomized， double-blind， placebo-controlled trial[J]. Arch Gen Psychiatry， 2006(63)： 521-529.