難治性強(qiáng)迫癥治療的研究進(jìn)展

陳小燕，董碧蓉

(1.成都醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610081； 2.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041)

強(qiáng)迫癥是一種以強(qiáng)迫觀念、強(qiáng)迫沖動(dòng)或強(qiáng)迫行為等強(qiáng)迫癥狀為主要臨床表現(xiàn)的精神疾病，具有慢性、易復(fù)發(fā)、易致殘性的特點(diǎn)。普通人群終身患病率為1%～3%，其中30%～40%的強(qiáng)迫癥患者會(huì)發(fā)展成難治性強(qiáng)迫癥[1]。目前對難治性強(qiáng)迫癥的定義沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，近幾年報(bào)道的文獻(xiàn)大多數(shù)采用的是Koran等[2]的觀點(diǎn)：指經(jīng)2種SRI至少治療3個(gè)月后Yale-Brown 強(qiáng)迫量表評分(YBOCS)下降率仍<25%的強(qiáng)迫癥。難治性強(qiáng)迫癥嚴(yán)重影響患者的正常生活和工作，給患者及其家庭都帶來巨大的痛苦和負(fù)擔(dān)，因此對其治療必須引起臨床醫(yī)生的高度重視。目前治療難治性強(qiáng)迫癥的方法主要分為藥物治療、心理治療、物理治療、手術(shù)治療4個(gè)方面。

1 藥物治療

1.1 聯(lián)合非典型抗精神病藥物 英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所 (National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)推薦非典型抗精神病藥物可作為治療難治性強(qiáng)迫癥的一類增效劑使用。該類增效劑有治療效果好、副作用小、易耐受、依從性好等優(yōu)點(diǎn)。最具代表性的有阿立哌唑、利培酮等。經(jīng)Meta分析證實(shí)：阿立哌唑和利培酮治療難治性強(qiáng)迫癥有效[3-4]。

阿立哌唑和利培酮主要通過作用于多巴胺D2受體以及5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)受體，輔助增加治療難治性強(qiáng)迫癥的療效。服用阿立哌唑的患者在治療過程中主要會(huì)出現(xiàn)頭痛、焦慮、失眠等不良反應(yīng)，而服用利培酮出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要是靜坐不能、心動(dòng)過速、失眠，但由于治療過程中服用阿立哌唑或利培酮?jiǎng)┝枯^小，不良反應(yīng)輕微，患者可耐受。

帕利哌酮又稱9-羥利培酮，是利培酮經(jīng)肝臟代謝后的產(chǎn)物，與利培酮相比帕利哌酮緩釋片運(yùn)用獨(dú)特的滲透性控釋口服給藥系統(tǒng)技術(shù)，可保證準(zhǔn)確、恒定地24 h藥物釋放過程，使得服藥更加方便，也加快藥物起效時(shí)間，從而提高患者服藥的依從性。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究顯示小劑量帕利哌酮緩釋片聯(lián)合SSRIs治療難治性強(qiáng)迫癥較單用SSRIs有效，且安全性相當(dāng)[5]。其不良反應(yīng)主要是錐體外系反應(yīng)、惡心、口干、便秘，但是上述反應(yīng)多較輕微，不影響社會(huì)功能，且隨著用藥時(shí)間延長或合并服用相應(yīng)的藥物后很快減輕或消失。

齊拉西酮對多巴胺D2、5-HT2A具有拮抗作用，有研究證實(shí)其能夠輔助治療難治性強(qiáng)迫癥[6]。但齊拉西酮會(huì)引起QTc延長，增加治療過程中患者猝死的風(fēng)險(xiǎn)，在選擇治療藥物時(shí)應(yīng)予以高度重視。有嚴(yán)重心血管疾病史(如QT間期延長、近期內(nèi)的急性心肌梗死、失代償性心衰或者心律失常)的患者，應(yīng)避免接受此藥的治療。

氯氮平治療難治性強(qiáng)迫癥的效果存在爭議，早前有研究顯示氯氮平治療難治性強(qiáng)迫癥有效[7]，但是近期的一篇回顧性研究顯示氯氮平能夠引發(fā)或加重強(qiáng)迫癥狀[8]。喹硫平、奧氮平雖也大量運(yùn)用于治療難治性強(qiáng)迫癥的研究，但目前尚未發(fā)現(xiàn)明顯的療效[3-4]。

1.2 聯(lián)合典型抗精神病藥物 氟哌啶醇作為輔助治療難治性強(qiáng)迫癥有效早已被證實(shí)[4]，但其不良反應(yīng)大，患者不易耐受，因此限制了使用。

1.3 聯(lián)合谷氨酸能藥物 谷氨酸是皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路中很重要的神經(jīng)遞質(zhì)，證據(jù)表明皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路中谷氨酸傳導(dǎo)紊亂在強(qiáng)迫癥的病理機(jī)理中發(fā)揮重要的作用[9]。一篇系統(tǒng)評價(jià)指出谷氨酸能藥物能夠輔助治療強(qiáng)迫癥，特別是針對難治性強(qiáng)迫癥患者有較好的療效。雖然該篇系統(tǒng)評價(jià)進(jìn)行Meta分析時(shí)納入的文章主要是雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)，但是納入的樣本量太小，且納入的文章存在異質(zhì)性，因此結(jié)果還須進(jìn)一步檢驗(yàn)[10]。

1.4 聯(lián)合β受體阻滯劑 美國精神病學(xué)學(xué)會(huì)(American Psychiatric Association，APA)實(shí)用治療指南建議當(dāng)一線、二線治療策略對強(qiáng)迫癥的效果均不明顯時(shí)，可以考慮使用β受體阻滯劑等三線用藥，其中最具有代表性的是吲哚洛爾。吲哚洛爾除了通過β受體阻斷發(fā)揮降壓作用外，同時(shí)也是一種有效的5-HT再攝取受體拮抗劑。最新一篇關(guān)于吲哚洛爾輔助治療強(qiáng)迫癥的Meta分析指出吲哚洛爾對治療強(qiáng)迫癥有效[11]，該Meta分析只納入了4篇文獻(xiàn)，且只有2篇屬于隨機(jī)對照試驗(yàn)，因此只能初步表明吲哚洛爾可能是一種有用的輔助藥物，還需要進(jìn)一步的研究來全面描述吲哚洛爾治療強(qiáng)迫癥的療效。

1.5 聯(lián)合其他藥物 多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)稱SRI聯(lián)合丁螺環(huán)酮治療難治性強(qiáng)迫癥療效好，起效快，不良反應(yīng)主要是惡心、嘔吐、嗜睡、厭食等，但是一般發(fā)生在治療早期，多為輕度，患者可耐受[12-14]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照研究表明SRI 聯(lián)合拉莫三嗪可治療難治性強(qiáng)迫癥[15]，但也有研究顯示拉莫三嗪作為輔助治療強(qiáng)迫癥無效[16]。陶德榮[17]研究得出了艾司西酞普聯(lián)合文拉法辛治療難治性強(qiáng)迫癥療效較單一使用艾司西酞普蘭的效果好，且不良反應(yīng)輕微。個(gè)案報(bào)道氯硝西泮能夠輔助治療嚴(yán)重的青少年強(qiáng)迫癥[18]，雖該個(gè)案報(bào)道不符合難治性強(qiáng)迫癥的定義，但該患者治療難度大，癥狀嚴(yán)重，給難治性強(qiáng)迫癥提供了一定的借鑒意義。

2 心理治療

強(qiáng)迫癥常見的心理治療主要有森田治療、認(rèn)知行為療法、精神分析療法、現(xiàn)實(shí)療法。而難治性強(qiáng)迫癥與此不同，主要包括序貫心理療法、結(jié)構(gòu)式家庭療法、“電影觀”短程內(nèi)觀療法。

2.1 序貫心理療法 周朝昀等[19]采用序貫心理療法治療難治性強(qiáng)迫癥，該研究是在50例難治性強(qiáng)迫癥患者的原藥物劑量的基礎(chǔ)上采用了序貫心理療法，在第一、第二、第三階段分別給予精神分析療法、森田療法/認(rèn)知行為療法、現(xiàn)實(shí)療法，采用Yale-Brown強(qiáng)迫量表分別在治療前、治療第8周末、治療第16周末及治療第24周末各評定1次，進(jìn)行對比分析，結(jié)果治療前及治療第24周末量表評分分別為(21.10±4.69)分和(10.18±6.14)分，因此得出在SSRIs類藥物治療的基礎(chǔ)上給予序貫心理治療是治療難治性強(qiáng)迫癥一種有效的方法。

2.2 結(jié)構(gòu)式家庭療法 許曉峰等[20]研究表明難治性強(qiáng)迫癥患者家庭的親密度、成功性、娛樂性、文化性、道德、宗教及組織性量表評分均明顯低于正常對照組，而矛盾性分量表評分明顯高于正常對照組。提示強(qiáng)迫癥患者家庭表現(xiàn)為低親密度、缺乏文化娛樂活動(dòng)和高矛盾性，這些不良因素在強(qiáng)迫癥的發(fā)病中起著重要的作用。因此結(jié)構(gòu)式家庭治療法對難治性強(qiáng)迫癥患者輔助治療從理論上應(yīng)該有效，一項(xiàng)研究也驗(yàn)證了結(jié)構(gòu)式家庭治療法能夠輔助治療難治性強(qiáng)迫癥的理論[21]。

3 物理治療

3.1 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS ) 近年來有研究發(fā)現(xiàn)，難治性強(qiáng)迫癥患者疾病嚴(yán)重程度與前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)抑制功能的強(qiáng)緊密相關(guān)，其皮質(zhì)血流灌注和代謝較常人明顯增加[22]。而rTMS 主要是通過改變刺激頻率達(dá)到興奮局部大腦皮質(zhì)功能的目的，是一種無創(chuàng)腦刺激的干預(yù)方法。近期的Meta分析表明rTMS 組相比假刺激而言能夠改善強(qiáng)迫癥狀[23]，但是由于樣本量不足，因此仍需大量的研究支持這一結(jié)論。

3.2 無抽搐電休克 Wahlund等[24]研究顯示無抽搐電休克可使腦內(nèi)5-HT受體敏感性下降及再攝取減少，使突觸后的5-HT濃度增高從而改善強(qiáng)迫癥狀。一系統(tǒng)回顧得出了如下結(jié)果：60%的病例報(bào)告對無抽搐電休克治療表現(xiàn)出積極回應(yīng)[25]，但是該系統(tǒng)回顧有一定的局限性，其納入的大多數(shù)是案例報(bào)告，而且沒有隨機(jī)對照試驗(yàn)，因此證據(jù)有限。

3.3 針刺療法 在祖國醫(yī)學(xué)中強(qiáng)迫癥屬于“郁證”的范疇，病理機(jī)理為情志不舒，擾亂元神導(dǎo)致神不守舍，肝失疏泄，故治療重點(diǎn)在于醒腦調(diào)神，通絡(luò)開竅。李愛鳳等[26]將60例難治性強(qiáng)迫癥患者隨機(jī)分為研究組(帕羅西汀+針刺)和對照組(帕羅西汀)，研究組的針刺穴位主要包括內(nèi)關(guān)、三陰交、百會(huì)、夾脊4穴(針內(nèi)關(guān)可寧心安神，三陰交補(bǔ)三臟則腦髓化生有源，百會(huì)可開竅啟閉醒元神，夾脊可輔助推動(dòng)醒腦開竅)，經(jīng)過8周治療后得出針刺合并帕羅西汀治療難治性強(qiáng)迫癥可提高療效的結(jié)論，且安全性好，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

3.4 電針配合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療 一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明電針聯(lián)合rTMS治療難治性強(qiáng)迫癥有明顯療效，且療效明顯優(yōu)于單純電針治療組[27]，同時(shí)也肯定了rTMS針對難治性強(qiáng)迫癥的輔助療效。

4 手術(shù)治療

臨床上主要采用的手術(shù)治療方式有扣帶前回毀損術(shù)、內(nèi)囊前肢毀損術(shù)和腦深部電刺激系統(tǒng)(deep brain stimulation， DBS)植入術(shù)。一篇Meta分析指出手術(shù)治療對難治性強(qiáng)迫癥的短期及長期療效均有顯著的影響[28]。但是由于毀損術(shù)有開顱、創(chuàng)傷以及對腦組織永久破壞、注意和執(zhí)行功能受損等缺點(diǎn)，因此在臨床上的使用非常受限，而DBS植入術(shù)有著可逆性和可調(diào)節(jié)的優(yōu)點(diǎn)，可避免常規(guī)手術(shù)引起的不良反應(yīng)，因此被廣泛使用。

5 結(jié) 語

雖然難治性強(qiáng)迫癥的病因和定義至今沒有得到明確，也沒有治療難治性強(qiáng)迫癥特效的解決辦法，但SRI聯(lián)合增效劑、心理治療、物理治療以及手術(shù)治療已被證實(shí)有良好的療效，均能使其癥狀得到控制或緩解，降低難治性強(qiáng)迫癥給患者帶來的心理、精神及生活負(fù)擔(dān)，從而改善生活質(zhì)量。臨床醫(yī)生應(yīng)針對患者不同的臨床表現(xiàn)選擇不同的治療方法，且應(yīng)評估各種治療方案的利弊、風(fēng)險(xiǎn)以及長期的不良反應(yīng)，制定個(gè)性化的治療計(jì)劃，為難治性強(qiáng)迫癥患者帶來福音。

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