3D-ASL在缺血性腦梗死中的研究進展

陳雛陽，劉 芬，方向軍

腦梗死發病率逐年升高，具有很高的致死致殘率，一旦發病，準確定義疾病所處的時期、搶救缺血半暗帶、爭取責任血管的再通以及建立良好的側枝循環是治療的關鍵。MRI具有較高的軟組織分辨力，在腦梗死中的應用中較其它影像學方法更具優勢。DWI是目前唯一能夠無創性檢測活體組織內水分子擴散運動的MRI功能成像技術，能夠早期發現病變，但不能顯示腦血流灌注異常；DSC-PWI能夠檢測出腦血流灌注的異常，但因依賴血腦屏障的完整性、需要注入對比劑、磁敏感偽影干擾大等諸多因素使其應用受到了一定限制；動脈自旋標記技術(arterialspinlabeling，ASL)由Detre等[2]在1992年首次提出，相比于傳統的灌注成像，采用動脈血中的水分子作為內源性示蹤劑，不依賴血腦屏障，可以真實地反映血流灌注狀態；無創、安全、可重復性強；3D-ASL是在傳統ASL的基礎上，采用三維容積式掃描，能有效克服平面回波成像(EchoPlanarImaging,EPI)所帶來的運動偽影和磁敏感偽影，較常規ASL應用范圍更廣，定位更精確，信噪比更高[3]。目前主要應用在顱內腫瘤[4-5]、腦血管疾病[6]、腦功能病變[7]等領域；現主要對3D-ASL在缺血性腦梗死中的研究現狀予以綜述。

1在缺血性腦梗死診斷中的優勢

急性缺血性腦梗死的發生發展大致分為三個時期，第一期是局部血液動力學狀態的改變，眾所周知，腦血流灌注壓在一定范圍內波動時，腦血管可以通過自動調節功能維持局部腦血流量的正常穩定，腦血管這種通過局部代償性舒張或收縮以維持局部腦血流量相對穩定的能力稱為腦循環儲備力(cerebralcirculationreserve，CCR)，此期由于CCR發揮作用，幾乎沒有明顯臨床癥狀；第二期是CCR失代償性低灌注造成神經元功能改變，局部腦血流量下降超過代償范圍，細胞膜電活動消失，突觸傳遞障礙，進入“貧困灌注”，這一期可持續數年，臨床上可表現為短暫性腦缺血發作(Transientischemicattack,TIA)，部分患者可能在此期出現側枝循環；當CBF持續減低，將出現細胞缺血缺氧，腺嘌呤核苷三磷酸(adenosinetriphosphate,ATP)生成減少甚至衰竭，一旦Na+K+泵衰竭，Na+將大量潴留細胞內進而導致細胞水腫等一系列瀑布效應，此時進入第三期，神經元發生不可逆的形態學改變，即腦梗死。有學者[8]將前兩個時期稱為腦梗死前期，因為腦血液動力學異常、局部低灌注形成、腦局部缺血和腦梗死的最終發生是一個整體事件，所以腦梗死前期是相對于腦梗死發生以后而言的。

常規的MRI序列在診斷缺血性腦梗死中存在一定的局限性，在超急性期腦梗死無明顯特征性改變。DWI主要用于急性和超急性腦梗死的診斷，有報道稱于腦組織缺血27分鐘即可發現病灶，但在腦梗死前期[8]，DWI未能顯示異常信號改變；既往我們認為腔隙性腦梗死多是由于供血區域細小血管自身的閉塞所致，隨著臨床及影像學的不斷深入研究，發現大動脈粥樣硬化病變也可導致深穿支動脈區域的腔隙性梗死[9]，即DWI能顯示梗死病灶，但并不能區分責任血管。腦梗死時，病灶中心區域神經元細胞完全壞死，而邊緣區存在一些因缺血短暫功能喪失，但細胞形態結構相對完整，仍具有基本代謝功能，經治療后有望恢復功能的神經細胞，這部分區域定義為缺血半暗帶[10](ischemicpenumbra，IP)，DWI無法準確辨認這一區域。DSC-PWI對于腦血流灌注異常較敏感，可通過四個參數綜合分析血流動力改變情況，其參數包括：相對腦血容量(relativecerebralbloodvolume，rCBV)、相對腦血流量(relativecerebralbloodflow，rCBF)、平均通過時間(meantransittime，MTT)及達峰時間(timetopeak，TTP)，但需要引入外源性對比劑，對于對比劑過敏、腎功能不全等有絕對或相對禁忌征的患者，其應用受到了限制，且可重復性差。在血腦屏障(blood-brainbarrier，BBB)受損患者，由于受對比劑滲透性影響，DSC-PWI的準確性不高，然而腦梗死后再灌注的新生血管缺乏完善的血腦屏障，甚至在TIA患者，尤其是血管狹窄的TIA患者血腦屏障異常亦并不少見[11]，這都使DSC-PWI的診斷準確性受到影響。

正如ASL技術的發明者Detre[6]所說，ASL采用可以自由擴散的水分子作為內源性示蹤劑，是唯一可與PET(PositronEmissionComputedTomography，正電子發射型計算機斷層顯像)15O水相媲美的灌注技術。國內、外多名學者亦通過大量研究證明ASL技術在檢測腦組織的血流灌注情況的準確性，其在腦梗死前期對于腦血流異常灌注的檢出與DSC-PWI無異，但ASL具有更高的敏感性[11]，有助于發現DWI與MRA均為陰性的灌注異常[12]。張水霞等[13 ]在對32名缺血性腦梗死患者研究中指出ASL顯示異常灌注(低灌注或高灌注)的概率較DSC-PWI高，且主要體現在顯示高灌注中，這可能與病灶區血腦屏障破壞、新生毛細血管缺乏完整血腦屏障、側枝循環開放以及自發或治療后的血管再通有關。PET是目前確定IP范圍的金標準[14]。BokkersRP等[15]研究表明ASL所測CBF值與PET結果相吻合，因此，ASL提示的低灌注區域與DWI高信號的不匹配區域可作為急性期確定IP存在的影像學依據。標記后延遲時間(post-labelingdelay，PLD)是ASL最重要的參數之一，不同PLD對ASL所測得的CBF值具有一定的影響[16]。選擇稍短的PLD可提高檢查敏感性，更容易發現病變，選擇稍長的PLD可提高檢查的特異性，更能真實地反映實際灌注血流量，包括側枝循環情況[17-18]，與DSC-PWI相比，在BBB被破壞的梗死區域能夠更真實地顯示再灌注情況。

腦梗死區域血流量主要由兩部分組成，一為病變血管到達該區域的血流，通常稱之為前向血流(antegradeflow)；如果有側支血管開放，則另一部分由交通動脈或者軟腦膜吻合動脈到達該區域的血流構成，因為這種血流方向與正常血流方向相反，所以也稱之為逆向血流(retrogradeflow)[19]。目前對于前向血流以及側枝循環的評價均為定性評價或者半定量評價，ASL最突出的優點在于可以在無創條件下對腦血流量進行絕對定量，在選擇相對短的PLD時測算的早到血流與DSA前向血流評級具有相關性，而相對長的PLD情況下測算的延遲到達血流與DSA側枝循環評分具有相關性，因此通過不同PLD的選擇或許可以對前向血流及側枝循環進行量化[20]。

2在缺血性腦梗死療效評估及預后判斷中的應用

目前臨床治療過程中，發病早期于溶栓時間窗內進行溶栓治療獲益的患者不足3%[21]。當局部血管嚴重狹窄或閉塞時，并不一定導致神經組織的壞死和功能缺失[22]，機體可以通過開放側枝循環等方式維持血液動力學穩定，保證局部血氧供應，但側枝循環新生血管通常需要數天才能開放。有學者[21]認為側支循環良好的患者，即使超過溶栓時間窗，如無明顯溶栓禁忌，仍可酌情進行溶栓治療。Marks與ChenWL等[24-25]研究表明，良好的側支循環與梗死區的最終面積、臨床神經功能缺失程度及臨床溶栓治療后發生再灌注情況密切相關。

Wang等[11]研究表明：ASL較DSC-PWI能更敏感顯示再灌注信息。在ASL-CBF圖提示的低灌注區周圍、皮層及皮層下匍匐狀高灌注信號是由于梗死區域動脈血液流速減慢或血液經過冗長的側枝血管到達該區域，被標記的血液中的水分子滯留于血管內而顯示的高灌注假象，即動脈內穿行偽影(arterialtransitartifact，ATA)[26]，其反映的是延遲的動脈血液到達。有學者[27]認為ATA的出現與供血血管再通及側枝循環均有關，而另一些學者[26]則認為ATA的高灌注信號有別于再通后的高灌注，而只與側枝循環建立有關，兩者研究結論有一定出入；從ATA形成的原理來看，責任動脈發生病變后導致的血流速度減慢與側枝血管到達病變區域時間延長均可表現為ATA，但無論是血管再通還是側枝建立，均表明缺血區具有一定量的血液供應，大量研究[27-28]表明ATA的出現與近期良好預后相關。

然而，Wang等[11]認為腦梗死后高灌注增加了出血轉化(hemorrhagictransformation，HT)的風險，其反映的是血管受損的情況；但ZhangG等[27]的研究表明急性大面積腦梗死患者出現高灌注，甚至SWI提示小出血灶出現，其預后仍較低灌注患者好，前者主張將ASL出現高灌注作為臨床停止溶栓治療的一項重要參考指標，后者則提倡在出現大面積高灌注和腦出血時，不再采取溶栓及強效抗凝治療。因此不難看出，ASL在急性缺血性腦梗死中對于發現病灶區域高灌注具有一定的臨床價值，但目前對于高灌注的具體成因尚存在一定爭議。結合高灌注出現的時間點及臨床治療經過等因素可能有利于更準確把握高灌注出現的意義。

3在缺血性腦梗死預防中的應用

缺血性腦血管病中約40%短暫性腦缺血發作(TIA)患者最終發展為腦卒中，而對TIA患者進行早期干預治療，再發卒中發病率可下降約80%[29-30]。但在實際臨床工作中，由于缺乏診斷依據，部分無明顯器質性改變的TIA患者被漏診，但約1/3的TIA患者將進展為腦缺血損害，出現腦梗死。既往我們采用DWI與MRA結合的方法輔助診斷TIA，但這一方式在無明顯動脈狹窄的TIA患者的診斷中存在缺陷，因為其可能對局部缺血灌注減低存在明顯低估[17]。ASL可以有效評估灌注減低情況，診斷DWI及MRA均為陰性的TIA患者[12]。根據2011年“短暫性腦缺血發作的專家共識”，及早對TIA患者進行干預可以有效降低腦梗死的發病率。這對于腦卒中的一級預防至關重要。

在臨床工作中，我們將病變大小在2～20mm的梗死病灶稱為腔隙性腦梗死，但當我們在給出這樣一個影像學診斷時，往往意味著這樣的梗死是由相應供血區域細小血管自身閉塞所致，即我們通常所說的小血管病變；隨著臨床及影像學的不斷深入研究，發現腔隙性腦梗死并不都是局部穿支動脈閉塞所致，而有可能是由于這些穿支動脈的載體動脈粥樣硬化導致相應穿支動脈口狹窄或閉塞所致[9]，盡管在形態學上表現為腔隙性腦梗死，但責任血管卻是大血管。區分大、小血管病變對于臨床治療意義重大，大血管病變的病理基礎是動脈粥樣硬化，而小血管病變在病理上則是由于血管壁玻璃樣變或纖維素樣壞死，兩者病理基礎不同，治療方式也不同。KohnoN等[31]國內外多名學者的研究表明：腔隙性腦梗死患者ASL大部分呈陰性改變，僅少數可以發現局灶性灌注減低，這可能與這一部分腔隙性腦梗死僅累及小血管，而小血管本身血流量少，ASL信噪比較低，不易檢出有關。其次，也可能與腔隙性腦梗死多發生于腦白質區域，而腦白質血流量少，本身存在生理低灌注有關[18]。而大血管病變造成的灌注異常通常表現為該血管流域內成片的低灌注改變，這在大量研究中得到證實。LouX等[32]學者在對多名無癥狀及有癥狀的大腦中動脈狹窄患者的腦血流灌注的研究中表明：狹窄側CBF值較對側明顯減低，且無癥狀組的大腦中動脈狹窄患者在PLD2.5s所測的CBF值較PLD1.5s所測的CBF值明顯增高，這表明局部存在良好的代償。對于無癥狀組的大腦中動脈狹窄患者而言，他們發生卒中的風險比有癥狀組的大腦中動脈狹窄患者要明顯減低，這可能與側枝循環的建立相關[33]。所以即使DWI上僅提示腔隙性腦梗死甚至正常，ASL仍可以敏感發現該區域可能存在大血管病變。因此，通過DWI及ASL聯合分析，能避免我們僅根據形態學上的腔隙性腦梗死而盲目認為僅為小血管病變并采用只針對小血管病變的治療方式，這對于腦卒中的二級預防意義重大。

4小結與展望

ASL作為一種無創的灌注成像方式，近年來已逐漸應用于臨床并取得初步成果。與傳統的DSC-PWI相比，ASL無需注入對比劑即可反映灌注信息，這對于一些不能使用對比劑的患者具有重要的臨床價值；且ASL不依賴血腦屏障，在一些血腦屏障被破壞的病灶區域能更真實反映灌注情況。ASL與其他灌注方式相比，最突出的不足是信噪比較低，對于造成局部灌注異常的責任血管的分辨欠滿意，但隨著近年來新的改良技術的出現，如血管編碼動脈自旋標記技術、流速選擇性動脈自旋標記技術等[34]，通過對單根血管進行標記，能更直觀反映灌注行為，如可分辨ATA血液灌注來源于責任血管還是側枝循環，這都將使ASL在缺血性腦梗死中的應用前景更加廣闊。