老年急性髓系白血病的風險評估

李 巍

(天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院血液科，天津 300381)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)為一種惡性腫瘤性疾病，隨著年齡的增長發(fā)病率也呈上升趨勢，但對于老年AML患者安全有效的理想治療策略仍不清楚；且隨著年齡增長，患者對治療的耐受性降低而影響了疾病的預后。流行病學調查結果顯示，<65歲、65～74歲、>74歲不同年齡分段的5年生存率分別是39%、8.5%、<2%。治療相關病死率10%～30%[1-3]。隨著年齡增長也增加了區(qū)分合并癥是由于患者自身年齡增長所誘發(fā)還是治療藥物所導致的難度。然而，AML治療過程中所發(fā)生的治療耐藥、治療毒副作用以及治療相關病死率等方面在同一時期的病人中都有很大的差異，也導致預后存在更大的不同。因此老年AML患者需要治療前個性化的評估策略，包括對疾病的風險分層、適合的人群(主要針對患者的耐受性)、是否具有較高的治療相關的毒性風險和是否可能存在嚴重毒性發(fā)生等。治療前評估可以更支持以病人為中心的治療決策以及在治療期間和之后及時給予優(yōu)化支持性護理。

1 體能狀況

體能狀況評估對于治療的耐受性是非常關鍵的。目前常用的評估標準是美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分或行為狀態(tài)評分(Karnofsky performance status，KPS)。多項研究表明體能狀況較差的患者在治療期間治療相關毒性反應的發(fā)生率明顯增高[4-5]。來自Southwest Oncology Group的數據表明對于ECOG評分 0分的患者，年齡的變化并沒有增加30 d內的治療相關病死率；而對于ECOG評分 3分的患者在56～65歲、66～75歲、>75歲不同年齡段的患者中30 d內的治療相關病死率分別是29%、47%、82%[1]。同樣，分析998例老年AML患者顯示，在ECOG評分1分、2分、3分的總體生存率分別是35%、25%、7%[6]。因此提出根據體能狀況評估可以將患者分為適合治療(fit)、不適合治療(unfit)、虛弱(frail)者，更有助于患者的治療選擇。另一項多中心的研究表明，對新診斷的骨髓異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)或AML患者治療前評估進行調查發(fā)現，日常生活最基本活動需要幫助的患者獨立于年齡、細胞遺傳風險或KPS等因素以外，存活時間較短。最后在回顧性分析≥65歲101例新診斷的AML患者的研究中，生活質量問卷顯示日常生活較困難的患者(如不能負重沉重的購物袋)比日常生活正常的患者死亡的風險增加了2倍，獨立于疾病分子遺傳學、ECOG評分、疾病合并癥和治療類型以外的預后因素[7-8]。

理想的體能狀況的評價并不是以單一的ECOG或KPS評價標準為主，在ECOG評分≤1分的老年AML患者接受高強度的治療過程中體能損傷存在顯著的差異。其中48%為日常生活需要幫助的患者，臨床上需要更細致的簡易軀體能力測試(short physical perfor-mance battery，SPPB)評價體系，包括測試4 m步行時間、椅子的平衡測試等，SPPB評分<9分的患者在接受高強度的治療中中位生存期明顯縮短[9]。理想的體能狀況還需臨床上進一步完善。

2 伴隨疾病

老年AML經常有多種的伴隨疾病。在對5000多例老年患者的流行病學調查中顯示至少存在1種以上的伴隨疾病，伴隨疾病已經成為影響治療方案選擇的重要因素。對許多老年AML的研究表明，伴隨疾病的增加在臨床治療上獲得更糟糕的結果，包括緩解率降低、30 d病死率增加和更糟糕的整體生存率(OS)。標準的伴隨疾病的評價臨床上多采用查爾斯合并癥指數(Charlson comorbidity index，CCI)和 Hema-topoietic細胞移植并發(fā)癥指數(Hema-topoietic cell transplantation comorbidity index，HCT-CI)。對≥70歲的133例患者分析發(fā)現治療前CCI與臨床緩解率存在明顯的相關性[10-11]。在采用HCT-CI評價的研究中也表明其與早期病死率和生存期有明顯的相關性。對≥60歲的177例患者研究中HCI-CI評分為0分、1～2分、≥3分的早期病死率分別為3%、11%、29%，而OS分別是45周、31周、19周[12]。法國協作組(ALFA-9803)也證明了這一點[13]。大量的臨床研究已顯示CCI和HCI-CI評價系統(tǒng)可預測患者對治療的耐受性，指導選擇更合理的方案和臨床護理。

3 認知能力

隨著年齡的增長，認知障礙的患病率也越來越高，且常常無法識別。初診的AML患者的認知障礙可以表現為輕度認知障礙、早期癡呆或譫妄。這些條件中的任何一種都可能增加在強化治療期間和之后的并發(fā)癥風險。這種情況已被有限的數據證明在老年AML的化療期間普遍存在。一項對54例AML或骨髓增生異常綜合征患者的研究發(fā)現，在接受治療之前，有多達40%的患者在認知測試中顯示認知障礙[14]。類似的另一項小型的只納入適合接受高強度誘導治療的前瞻性研究表明，在接受治療前28.8%的患者(平均69歲)在標準化的篩選試驗中顯示認知障礙[15]。在這項研究中，認知障礙患者有顯著較短的中位生存期(5.2個月和15.6個月；危險比為2.5，95%CI1.2～5.5)，獨立于年齡、細胞遺傳風險和其他患者特征以外。簡單且高效評估認知功能的篩查工具可能是治療前對治療耐受性的重要預測因素，對認知障礙的患者可能導致治療方面的變化。

4 聯合用藥

聯合用藥是另一種治療前評估可能存在的風險因素。在患有癌癥的老年人中，多藥療法很常見，許多患者服用5種以上的藥物。對150例≥60歲的老年AML患者進行回顧性研究顯示，聯合用藥的中位數為4(0～15)種[16]。在對年齡和伴隨疾病進行調整后，確診后新增的治療藥物數量(≥4或≤1相對比)，與更高的30 d的病死率、更低的完全緩解和更短的存活時間有關[17]。在患有AML的老年人中，多種聯合用藥作為一種脆弱標記，值得進一步研究。在臨床實踐中，任何藥物的停用都可能降低藥物相互作用和不良事件的風險。

5 伴隨癥狀

在治療前對伴隨癥狀進行評估可能是老年AML的另一個預后因素。多項對老年AML或MDS患者的調查表明，初診患者伴有高程度的疲勞(EORTC QLQ C30疲勞量表50分以上)為一個獨立的影響長期生存的預后因素[8]。有單中心研究回顧性分析了初診老年AML疼痛發(fā)作的頻率，表明其可作為一個獨立的預后不良的因素[9]。除了改進風險分層，根據特定的伴隨癥狀也可以提前告知采用支持性護理干預措施，從而提高患者生活質量和治療耐受性。

隨著對臨床研究不斷深入，我們可提出一個對老年AML不斷進化的風險分層模式。既往對臨床判定脆弱的特征應繼續(xù)完善：在原有ECOG≥3分附加上更詳細的SPPB評估、伴隨疾病(CCI或HCT-CI>1)。Unfit的患者也包括ECOG<3分且沒有重大伴隨疾病，但在體能狀況(SPPB<9)或認知能力(3MS<77)。Fit病人沒有上述的危險因素。很明顯，這種模式需要驗證，并且將根據正在進行的多中心臨床試驗數據來證明。

總之，我們需要一個更加敏感、有效的綜合評價工具，不僅僅選用體能狀況或伴隨癥狀等一種特征為評價工具，如此會影響對患者的化療耐受性的甄別，從而影響治療方案的選擇。臨床上需要前瞻性地對初診老年AML進行綜合評估來預測化療的耐受性、毒性和疾病的生存期，以更好地對老年AML進行風險分層。