肺癌病人PICC導管相關性血栓的研究現況

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1929年，德國醫生Forssmann經前臂肘窩置入4 Fr的導管，這是世界上第1次使用PICC導管[1]。20世紀90年代，從美國引入經外周靜脈穿刺置入的中心靜脈導管(peripherally inserted central catheters，PICC)置管技術應用于臨床護理實踐。PICC是通過貴要靜脈、肘正中靜脈和頭靜脈等周圍靜脈穿刺置管，并將導管末端置于上腔靜脈中下1/3或上腔靜脈和右心房交界處[2]。PICC現已成為靜脈輸注化療藥物的常見化療途徑，為肺癌病人建立一個安全、有效的靜脈輸液系統。PICC技術現已廣泛應用于重癥監護室、血液科、腫瘤內科等臨床科室，是搶救重癥病人、胃腸外營養、輸注高滲及化療等刺激性藥物的重要技術。隨著此項技術在臨床上的廣泛使用，其并發癥也逐漸增多，包括靜脈炎、穿刺點出血、導管損傷、導管堵塞、血栓形成及導管相關血流感染等。其中導管相關血栓形成是最嚴重的并發癥之一，危及病人的生命安全。本文通過對肺癌病人發生導管相關性血栓(catheter related thrombosis，CRT)的含義、診斷標準、危險因素及處理方法等方面進行總結，為肺癌病人降低血栓的發生率提供參考。

1 PICC導管相關性血栓的概述

CRT指置入PICC管后，由于穿刺或導管直接損傷血管內膜以及病人自身狀態等多種因素作用，使所在的血管內壁及導管附壁形成血凝塊的過程[3]，是長期使用PICC的嚴重并發癥。在不同的病人人群中，與PICC相關的血栓總體發病率為2.0%～38.5%，在肺癌病人中的發生率為6.0%～15.0%[4]。雖然肺癌病人血栓的最高發生率遠低于與PICC相關血栓的總體發病率，但其最低發生率卻高于總體發病率。靜脈血栓的發生率在住院病人中呈逐年增加的趨勢，化療病人的發生率更高[5]。其臨床表現可分為有癥狀血栓及無癥狀血栓。有癥狀血栓指CRT病人伴有上肢腫脹、插入點位置或周邊位置觸痛、皮溫升高、皮膚潮紅、肢體感覺異常、上臂不適或出現胸悶、憋氣、呼吸困難，嚴重時出現上肢功能障礙或肺栓塞[6]。無癥狀血栓指的是CRT病人不伴有任何癥狀，在多普勒超聲或靜脈造影的篩查下能發現血栓的存在。2001年法國喬治·蓬皮杜歐洲醫院放射科醫生Luciani等[7]報道，76%的病人發生CRT不伴有任何臨床癥狀；2014年賓夕法尼亞大學醫院介入放射科Itkin等[8]進行的一項臨床試驗表明，臨床上大多數CRT是無癥狀的，超過75%的置管病人是通過超聲檢查發現血栓的。

2 CRT的病理機制

導致PICC阻塞有兩種主要的原因[9]。①血管內異物引起炎癥反應，在導管尖端周圍形成纖維蛋白，沉積在導管外壁上。導管置入后，開始形成由非細胞元件，如纖維蛋白原和纖連蛋白組成的纖維蛋白鞘。數天就可以導致平滑肌細胞增殖和膠原蛋白沉積，產生生物膜鞘。盡管鞘本身不足以引起壁內靜脈血栓形成，但在導管外壁上血小板的沉積和活化可能促血栓形成。②返流的血液從靜脈循環進入導管尖端，導致血栓形成。理論上，當外界壓力高于靜脈循環壓力時，瓣膜可以防止血液回流，降低血栓栓塞的發生率；同時，PICC導管上的瓣膜可預防血液返流或空氣栓塞等并發癥。目前，PICC導管有兩種瓣膜技術，即Groshong瓣膜和PASV瓣膜，我院呼吸內科采用的均是巴德公司生產的Groshong PICC導管。Groshong PICC導管的末端有一個活瓣開口，在正常的靜脈壓力下處于關閉狀態，只有在正壓(注射)或負壓(回抽)時才會打開。PASV瓣膜作用的原理與Groshong瓣膜相同，不同的是瓣膜位于導管的近端位置。

3 CRT的診斷

診斷CRT的金標準是靜脈造影術[10]，屬于侵入性操作且費用高，容易受到輻射傷害，出現毒副反應，臨床上并不主張推薦。一般在高度懷疑血栓形成但超聲結果為陰性的情況下使用[11]。彩色多普勒超聲具有操作簡單、無痛、安全、費用低的特點，屬于無創性檢查，血栓分辨率高。據報道，對上肢靜脈血栓的診斷，彩色多普勒超聲的靈敏度為78%～100%，特異性為82%～100%[12]，因此，臨床上常作為診斷靜脈血栓及評價療效的首選方法[13]。上肢靜脈血栓主要判斷標準是[14]：①探頭加壓使靜脈管腔不能被壓癟；②管腔內可見實性回聲；③靜脈管腔完全阻塞時，彩色多普勒超聲不能探及血流信號，擠壓肢體遠側血流不增加；④靜脈部分阻塞時，可探及血流信號，但頻譜異常，隨呼吸運動無變化。

4 CRT的危險因素

1856年德國病理學家Rudolf Virchow提出了Virchow理論，即血栓形成的3要素:血液淤滯、血管內皮損傷和血液高凝[15]。在近期的研究中，許多因素都被認為是CRT的危險因素，如PICC的管腔數量、置管位置、導管尖端位置、血栓形成史、持續1 h以上的手術、糖尿病和惡性腫瘤[16]。另一項研究報道，CRT與插入部位、導管大小、高血壓、高膽固醇血癥、冠狀動脈疾病、糖尿病、心功能不全、吸煙或肺癌有相關性(P<0.05)[4]。糖尿病、轉移性癌癥和慢性阻塞性肺病(COPD)使病人CRT的風險增高[17]。現重點選取以下4個因素進行分析。

4.1 PICC導管

①根據Virchow理論，PICC導管本身就存在著血栓形成的概率。完整的內皮細胞可有效阻止外源性凝血系統的啟動，起到抗凝作用；一旦內皮損傷，可造成機體抗凝、抗纖溶的能力下降，從而誘發血栓形成。PICC導管的插入可能引起血管壁的機械損傷，激活血小板和凝血系統，導致局部血管收縮、血小板黏附和纖維增生，最終會導致血栓形成。考慮到上肢靜脈系統的直徑，Nifong等[18]建立了一個上肢脈管系統的實驗模型，并探討了PICC對靜脈血流量的影響，證明了PICC的插入導致血管腔中心的層流減少了93%；由于PICC導管造成的阻塞，可能會影響血流動力學和正常血流的穩定性。因此，PICC直徑越大，中心流量越小，湍流和上肢靜脈血栓(UEVT)的風險越大。直徑較大的PICC導管，使上肢靜脈血流減少93%。血流量的減少對靜脈淤滯有直接影響，導致血栓形成。②導管直徑：2016年美國最新出版INS《輸液治療實踐標準》[19]中明確提出中心靜脈血管通路裝置應選擇腔內數量最少，對病人創傷最小，外徑最小的導管。研究發現，增加導管尺寸與血栓形成的風險顯著相關[3]。PICC的直徑越大，血栓形成的風險越高[20]。導管置入血管后在一定程度上減少了血管內的空間，血流緩慢，增加了血小板在血管內膜上的聚集；導管對血管內壁的摩擦刺激和機械損傷，促使血栓發生。Evans等[21]觀察到增加導管的大小與下肢深靜脈血栓(DVT)風險增加有關(其中4 Fr導管出現癥狀性血栓形成率為0.4%，而6 Fr導管出現癥狀性血栓形成率為8.8%，遠遠高于4 Fr導管)。③導管尖端位置：理論上導管末端的最佳位置是在上腔靜脈中下1/3或上腔靜脈和右心房交界處，導管末端易隨血液流動而漂流刺激血管內皮，導致血管內皮受損。研究表明，導管尖端位于上腔靜脈與右心房交界處，血流量大，血栓的發生率低[22]。

4.2 肺癌

肺癌病人本身就是血栓形成的潛在危險因素。肺癌與靜脈血栓的關系可以追溯到19世紀60年代，法國肺癌學家Armand首次報道，由于肺癌引起血液循環的特殊變化，癌癥病人很容易遭受靜脈血栓形成的折磨[23]。癌細胞可以直接損傷內皮細胞，激活機體的凝血和纖溶系統，干擾血管內皮，引起多種細胞機制，通過作用于周圍的單核細胞和血小板來激活凝血。此外，急性應激和組織壞死引起的炎癥，以及異常的蛋白質代謝也會引起肺癌病人血液的高凝特性。肺癌本身及其臨床治療均是危險因素。Lyman等[13]發現，肺癌病人的血栓形成風險增加了6倍；Chopra等[24]報道除肺癌病人以外其他疾病的CRT發生率為2.0%～5.5%，肺癌病人的發生率為3.4%～7.8%。

4.3 化療

由于化療方案會對血管內膜造成嚴重損害，誘發靜脈炎，因此臨床上現首選中心靜脈進行輸液化療。化療藥具有血管刺激性，而這些藥物的輸入有可能會在導管和血管內造成纖維蛋白沉積，出現刺激反應，易引起血管收縮，改變血流動力學，誘發血栓。此外，化療藥物會改變血液局部pH值，直接影響靜脈內皮，促進血栓形成。雖然化療藥局部濃度可經過PICC快速血流稀釋，但化療藥物的注入，也會引起血管內皮損傷和局部病變。因此，化療通常被認為是血栓形成的危險因素。早在1998年Smith等[25]就PICC導管血栓形成的發生率進行了研究，他對肺癌病人使用PICC進行化療的亞組分析，發現與整個組的血栓發生率(34%)相比，PICC用于化療組的并發癥發生率(44%)更高，提示肺癌病人化療使用PICC導管出現并發癥的風險更高。研究表明，在癌癥病人化療史上，血栓風險增加了6.5倍[12]。

4.4 血漿D-二聚體

D-二聚體是纖維在溶解過程中的降解產物；因此，它被認為是纖維溶解和凝固性的預測指標。肺癌病人在患病過程中，凝血因子、D-二聚體和血小板的增加，使血液處于高凝狀態，發生血栓的概率會大大增加。D-二聚體是體內高凝狀態及血栓形成的特異性標志物[26]。對于惡性肺癌病人來說，D-二聚體的增高可使發生血栓的風險增加約4倍[27]。Arpaia等[28]發現D-二聚體可以預測惡性肺癌病人化療前的靜脈血栓。惡性肺癌病人D-二聚體水平的升高對PICC相關性靜脈血栓的早期診斷具有一定的臨床價值[29]。

5 CRT的處理

根據美國臨床腫瘤學會指南[13]，所有住院的癌癥病人在沒有出血或其他禁忌證的情況下考慮使用抗凝劑預防發生血栓。在接受化療的癌癥病人中，預防性的抗凝治療仍然存在爭議，然而卻是有必要的。而門診癌癥病人在接受全身化療時不建議使用抗血栓藥物進行常規預防。根據以往經驗，華法林是治療肺癌血栓病人的有效抗凝劑。然而，Lee等[30]進行了一項研究：住院病人隨機接受低分子量肝素(LMWH)或華法林的抗凝處理，結果證明LMWH在預防血栓復發效果更顯著(P=0.002)。國際指南推薦使用3個月～6個月的LMWH來治療與肺癌相關的靜脈血栓[31]。導管發生堵塞后，可采取以下措施進行處理[32]。①回抽法：用5 mL或10 mL的注射器適當回抽或稍加壓推注肝素鹽水，抽出凝塊，使導管恢復通暢；②肝素液再通法：將濃度為125 U/mL的肝素鹽水5 mL抽于注射器內，用10 mL注射器連接三通接頭進行回抽，經過三通接頭的調節，回抽后導管內的負壓會吸入肝素，反復多次可使血細胞凝塊溶解；③尿激酶負壓注射溶栓法：用10 mL注射器抽吸含5 000 U/mL尿激酶2 mL～5 mL，接三通管直臂，三通側臂連接生理鹽水，導管尾端接三通直臂。先使側臂與導管相通，回抽生理鹽水的注射器，使管內形成負壓，旋轉三通使直臂相通，尿激酶會由于管內負壓被吸入管內，反復操作使尿激酶充滿導管，保留0.5 h～1.0 h后抽出。若導管未通暢，可重復使用直至導管通暢。一般導管堵塞后6 h內溶栓，凝塊對溶栓藥物的反應較敏感，復通機會較大。

6 小結

PICC導管的置入為臨床帶來很大的便利，但同時帶來一系列的并發癥問題。如何最大限度地降低血栓的發生率，延長導管的使用壽命是護理工作的重點。關于CRT的發生及危險因素是目前國內外研究的重點和熱點。肺癌病人的化療與血栓形成之間的關系還需要進一步深入探討，全面分析肺癌病人發生血栓的影響因素，采取積極的措施進行干預，且對干預效果進行評價，為臨床護理提供指導。