中醫外治法治療糖尿病足潰瘍的用藥特點

張金超，李 萍，陳朝霞，何秀娟，林 燕

（首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京市中醫研究所，北京?100010）

糖尿病足潰瘍屬中醫“瘡瘍”中的“潰瘍”“脫疽”范疇，瘡瘍的轉化過程一般要經歷初起、成膿、潰后3個階段，“始盛終虛”為外科瘡瘍病變的一般規律。糖尿病足潰瘍在不同的階段有著不同的病機。潰瘍早期多為實證，潰瘍后期，由于成膿長肉的過程耗傷氣血，多伴隨著氣血、臟器的虧虛。臨床多根據疾病進展對糖尿病足潰瘍進行分期辨證，一般分為急性發作期、緩解期或伴有恢復期[1-2]。急性發作期多屬濕熱毒盛證。緩解期主要分為為濕滯絡瘀、氣陰兩虛兩種證型，恢復期則以氣虛血瘀證為主。

糖尿病足潰瘍的中醫外治法，在各類醫學古籍中，均有記載。《徐靈胎醫書》說：“外科之法，最重外治”，《理瀹駢文》指出：“外治之理，即內治之理，外治之法即內治之法，所異者法耳”，明確了外治法在中醫外科疾病治療中的重要作用。《瘍科綱要》中記載“瘡瘍為病，發見于外，外治藥尤為重要。凡輕淺之證，專恃外治，固可收全功；而危險大瘍，尤必賴外治得宜，交互為用，此瘍醫之學”，進一步明確了中醫創瘍外治的理論依據。現代醫家在瘡瘍治療理論的基礎上，將中醫外治法廣泛應用于糖尿病潰瘍的治療中。多中心、大樣本的研究表明中醫外治法為主的中醫綜合治療方案對糖尿病足潰瘍期具有明顯促愈療效，并且未發現安全性隱患[2]。根據不同的分期，在糖尿病足潰瘍腐肉難去時，外用藥以祛腐為主進行治療，而在潰瘍后期，則表現為生肌無力，外用藥以恢復生肌功能為主。通過數據挖掘的方法將近十年治療糖尿病足的方劑進行統計，發現治療糖尿病足外用方劑用藥分類居于前三位的分別為活血化瘀藥、清熱藥、祛風濕藥[3]，臨床過程中由于糖尿病足潰瘍病情的復雜性，這三類藥常常交叉合并使用。

1 清熱解毒藥

糖尿病足潰瘍早期多熱毒熾盛，常常夾濕，故治療過程中以清熱解毒藥為主，如黃柏、金銀花、連翹等，同時配伍祛濕藥和生肌藥，這些藥物在外用過程中，分為多種劑型，如洗劑、散劑、油膏劑等。

1.1 洗劑 中藥洗劑屬于中醫外治法中的浸漬法，多用藥物煎湯淋洗患處，發揮使瘡口潔凈、祛除毒邪的作用，其常常應用于瘡瘍潰瘍膿水較多的情況，代表性方劑為復方黃柏液。復方黃柏液由黃柏、連翹、金銀花、蒲公英、蜈蚣組成，具有清熱解毒、散瘀止痛的作用，李友山、侯小麗分別對復方黃柏液的作用進行了臨床研究，研究表明復方黃柏液可以明顯減小潰瘍面積，降低炎癥反應指標WBC、NE%、CRP、ESR、TNF-α、ⅠL-1的含量，抑制ACEs的合成，提高生長因子VEGF、EGF的水平，從而促進創面愈合[4-5]。

1.2 散劑 散劑在外科的應用與摻藥類似，常常用生理鹽水等調成糊樣，敷于瘡面，用無菌紗布包扎，代表性方劑為蚓黃散。中藥“蚓黃散”由黃柏、地龍、血竭等組成，具有清熱利濕，活血生肌的作用。楊博華等[6]通過臨床試驗證實，中藥蚓黃散可以減小糖尿病足潰瘍的傷口面積，減輕紅腫、疼痛等癥狀。李友山[7]研究發現中藥蚓黃散組的創面愈合率顯著高于對照組，其可以通過降低炎癥因子TNF-α、ⅠL-1的含量，抑制ACEs的合成，增加潰瘍局部供養，減輕缺血缺氧對局部組織的損害而發揮促進修復的作用。

1.3 其他劑型 金黃膏為中醫外科傳統外用方劑，其功效為清熱解毒，散結消腫。王軍等[8]發現，金黃膏可以促進糖尿病潰瘍大鼠早期VEGF的分泌，增加新生血管數，加快創面愈合。在中醫治療糖尿病足中，中藥溻漬法的治療已經證實為有切實療效的方法，溻漬Ⅰ號由敗醬草、馬齒莧、蒲公英、黃柏、苦參等組成，以解毒除濕為主，丁毅等[9]研究發現中藥溻漬法可以減少糖尿病潰瘍創面的滲出，降低MMP2、MMP9酶活性，增加TⅠMP-1與TⅠMP-2的表達，促進了瘡面向愈。隨著現代制劑技術的發展，新的劑型也逐漸應用于糖尿病足潰瘍的治療過程中，如蘆薈凝膠。張揚等[10]研究發現，蘆薈凝膠可加速糖尿病大鼠傷口愈合；且在傷口愈合過程中，蘆薈凝膠干預可降低大鼠傷口組織MMP-9/TⅠMP-1mRNA比值，調節基質蛋白酶平衡。

綜上，臨床上清熱解毒藥被賦予了多種劑型，應用于糖尿病足潰瘍的外治之中。清熱解毒藥可以明顯降低炎癥因子的水平，抑制ACEs的合成，促進多種生長因子的分泌，調節基質金屬蛋白酶的比例，從而發揮“解毒生肌”的作用，促進糖尿病足潰瘍的愈合。

2 益氣活血藥

糖尿病足潰瘍其瘡口的形成過程耗氣傷血，常常伴有氣血虧虛，從而導致生肌長肉過程緩慢，瘡面遷延難愈，故中醫治療中，益氣活血藥物的使用尤為重要，方劑如潰瘍油、脈絡通顆粒等，藥物主要包括黃芪、人參、當歸、血竭等。潰瘍油由麻油煎熬川芎、白芷、大黃三藥而成，共奏生肌止痛、排膿消腫之功。賈慧[11]通過臨床試驗發現，潰瘍油可以降低WBC、CRP、ESR水平，增加PDGF、VEGF的分泌，加速創面愈合。芪柏潰瘍油在潰瘍油的基礎上加入了黃芪補氣生肌，血竭活血生肌。田英[12]發現，芪柏潰瘍油對氣虛血瘀型糖尿病潰瘍有促進愈合的作用，可以降低WBC、CRP水平，減輕炎癥反應。脈絡通顆粒由生黃芪、丹參、生地、桑寄生、雞血藤、桂枝、桑枝、川牛膝、地龍、路路通、石斛組成，具有益氣活血通絡的作用，李曉慶等[13]研究發現，脈絡通顆粒外洗可以抑制潰瘍組織中的TNF-α、ⅠL-6水平，增加VEGF含量，對創面組織的改善、修復有較好的促進作用。消毒愈肌膏是以《外科正宗》生肌玉紅膏為主方，方含當歸、血竭等，李旗等[14]發現，消毒愈肌膏干預后白細胞介素家族中多成員表達上調，尤其是ⅠL-16、18、24，同時使CNTF、ⅠGF因子表達上調，對多種組織正常生長和分化起到了良好的促進作用。丹黃消炎液由丹參、皂角刺、黃芪、當歸等組成，具有益氣活血生肌的作用，許旭昀等[15]運用丹黃消炎液聯合間斷給氧治療糠尿病足潰瘍患者，結果表明丹黃消炎液聯合間斷給氧可以促進EGF分泌，提高糖尿病潰瘍患者的愈合率。

除此之外，益氣活血藥物的單味藥、藥物組合及單體也逐漸應用于糖尿病足潰瘍的治療之中。龍血竭外用可以止血、生肌、斂瘡，賀選玲等[16]研究發現，中藥龍血竭對糖尿病潰瘍的治療作用優于胰島素對照組，下調Smad3、Smad4表達水平是其促進創面愈合的機制。Lau等[17]通過STZ誘導的糖尿病足潰瘍大鼠模型發現，地黃水提物能夠增加VEGF的表達來促進毛細血管的形成，減輕炎癥反應促進結痂和上皮的形成，進而更好改善傷口愈合，該團隊[18-21]對黃芪與熟地組方進行了一系列的研究，發現NF3（黃芪和熟地2:1組合的方劑）能夠促進HMEC-1細胞的遷移、恢復EPCs的動員能力、提高SDF-1α的表達、降低血清TNF-α水平，明顯減少傷口面積，促進潰瘍愈合。黃芪多糖為中藥黃芪的主要成分，鄧來明等[14]研究表明黃芪多糖外敷可以降低ACEs及其受體的表達，改善糖尿病潰瘍的愈合程度，莪術醇為中藥莪術的主要成分，周潔等[22]通過動物實驗發現，10%的莪術醇軟膏可促進糖尿病潰瘍大鼠的創面愈合，其機制為提高CD31的陽性表達，促進TGF-β的分泌。

由此可見以益氣活血藥為主方的外用制劑，可以降低創面局部炎癥反應，增加各類生長因子的含量，恢復體內EPCs的動員能力，發揮“補氣活血生肌”的作用，對氣血虧虛、氣虛血瘀型糖尿病足潰瘍的愈合具有促進作用。

3 回陽生肌藥

北京中醫醫院趙炳南、王玉章、呂培文教授在瘡瘍治療中有獨到的見解，發展了中醫治療瘡瘍的理論。趙炳南[23]在辨治皮外科疾病時強調陰陽辨證和衛氣營血辨證，治療陰寒瘡瘍時，應用回陽熏藥治療。王玉章[24]師承趙炳南教授，繼承了《外科正宗》“蓋瘡全賴脾土”的學術思想，針對慢性瘡瘍患者，尤為重視有無氣虛、陰虛及與脾腎二臟的關系，對于瘡瘍持有“保養惡瘡”之論，因此凡是病情遷延不愈，氣血陰陽虧虛者均以補法促進生肌長肉。臨床中常以口服回陽生肌湯、外用還陽熏藥卷治療，改善脾腎陽虛癥狀，促進慢性瘡瘍愈合。呂培文[25]從多年的臨床實踐中總結出，慢性難愈合性皮膚潰瘍，特別是糖尿病足潰瘍，大多屬陰證潰瘍，脾腎陽虛證是陰證潰瘍的重要證型，指出大多數的慢性潰瘍遷延不愈，由于長期反復治療不當，正氣日消，終將導致腎精虛衰，在慢性陰證瘡瘍的治療上，提出補腎填精當從補益先后天之本入手，溫補脾腎之陽氣，臨床上采用回陽生肌法治療，內服回陽生肌湯，外用回陽生肌膏。

李媛等[26]研究發現，回陽生肌膏可以促進糖尿病潰瘍早期炎癥因子ⅠL-1α的分泌而促進創面愈合。李萍等[27]研究發現回陽生肌膏提取物可促進糖尿病小鼠創面愈合；降低創面M1型細胞因子ⅠL-12 mRNA和TNF-α mRNA水平，提高創面M2型細胞因子VEGF mRNA和TGF-β mRNA水平，從而促進巨噬細胞表型轉化來促進創面愈合，同時課題組對回陽生肌膏的主要成分桂皮醛進行了深入研究，發現桂皮醛對糖尿病大鼠傷口來源的成纖維細胞、人正常成纖維細胞和慢性潰瘍瘡周的成纖維細胞都表現出促增殖作用，可以促進小鼠成纖維細胞增殖和膠原合成，上調c-fos和c-Myc蛋白的快速表達，調節細胞周期，促進生長因子bFGF和TGF-β的表達來促進創傷愈合[28-31]。

李萍課題組在總結文獻的基礎上將上述藥物化裁精制為瘍愈涂劑，由黃芪多糖、桂皮醛、川芎嗪、麝香酮組成，可以使糖尿病大鼠皮膚創面愈合率顯著增高，其可以通過促進創面ECM成分FN和Ⅰ型膠原的合成，為FB增殖提供搭橋和粘附增長的微環境，增加創面抗撕裂強度，同時被激活或增值的FB大量合成膠原蛋白，并平衡創面MMP-1、-13/TⅠMP-1的代謝，增加創面ECM合成和沉積，促進創面愈合[32-35]。

糖尿病足潰瘍的外治法涉及的方劑比較廣泛，其藥物主要為清熱解毒藥、益氣活血藥及回陽生肌藥。外治之藥作用于潰瘍創面，可以抑制潰瘍局部的炎癥反應，降低晚期糖基化終末化產物（ACEs），增加血管內皮生長因子及轉化生長因子的分泌，改善創面的修復過程，縮短愈合時間。根據既有研究可以發現，清熱解毒藥側重于改善創面炎癥反應，而益氣活血化瘀藥則對于生長因子的分泌起主要作用。除此之外，近年來對于糖尿病潰瘍的精準化實驗研究逐漸增多，與臨床試驗相比，由于實驗動物較高的可控性和依從性，實驗研究可以對與愈合有關的各項因子進行探究，效應機制也較為明確。同時，研究藥物也多集中于單味中藥或有效成分，并且其可以更好的研究藥物的用量及安全性。