別嘌呤醇在心血管疾病治療中的研究進(jìn)展

蘇秦，陳曉敏

作者單位： 315000寧波,寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（蘇秦）；寧波市第一醫(yī)院（陳曉敏）

隨著生活水平的提高，高尿酸血癥發(fā)病率逐年增長(zhǎng)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、慢性心力衰竭及高血壓等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。因此，降尿酸治療在心血管疾病中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注[1]。別嘌呤醇用于治療痛風(fēng)已有50多年歷史，作為黃嘌呤氧化酶底物的抑制劑，其主要通過(guò)阻斷次黃嘌呤代謝產(chǎn)物尿酸的產(chǎn)生，從而起到緩解高尿酸血癥的作用[2]。既往研究發(fā)現(xiàn)，黃嘌呤氧化酶除了調(diào)控嘌呤分解代謝產(chǎn)生尿酸，還參與了血管氧化應(yīng)激反應(yīng)；且大量研究發(fā)現(xiàn)血管氧化應(yīng)激反應(yīng)可能產(chǎn)生內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和血管鈣化[3]。因此別嘌呤醇可能成為一種潛在治療心血管疾病的臨床選擇。

1 別嘌呤醇與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

冠心病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變而引起血管狹窄或阻塞，造成心肌缺血缺氧或壞死的心臟病。黃嘌呤氧化酶一方面利用分子氧作為底物進(jìn)行氧化反應(yīng)，導(dǎo)致局部?jī)?chǔ)備氧的消耗；另一方面還可通過(guò)氧化應(yīng)激進(jìn)一步導(dǎo)致缺血心肌ATP的消耗，且氧化應(yīng)激可使心肌線粒體電子傳遞鏈?zhǔn)Щ頪4]。別嘌呤醇主要通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶，減少心肌氧耗及心肌ATP的消耗，從而改善心肌缺血狀態(tài)。Ekelund等[5]在動(dòng)物模型中首次提出了黃嘌呤氧化酶抑制劑可作為抗缺血工具的潛在作用；在心肌缺血的動(dòng)物模型中，別嘌呤醇的使用與腺嘌呤核苷酸水平（ATP、ADP和AMP）的增加及缺氧期間功能活動(dòng)的改善有關(guān)[6]。

我國(guó)一項(xiàng)前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平與心腦血管事件（包括心肌梗死、心絞痛血管成形術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、短暫性腦缺血發(fā)作或腦卒中）獨(dú)立相關(guān)[7]。此外，在2010年lancet上發(fā)表的一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究中，通過(guò)納入65例冠心病患者，并將患者分配到別嘌呤醇（600mg/d）或安慰劑6周前交叉后進(jìn)行運(yùn)動(dòng)耐受性試驗(yàn)，結(jié)果顯示服用別嘌呤醇患者在進(jìn)行運(yùn)動(dòng)測(cè)試時(shí)能顯著增加運(yùn)動(dòng)時(shí)間，減少心絞痛發(fā)作次數(shù)；因此，別嘌呤醇可能與減少氧化應(yīng)激，改善心肌耗氧量有關(guān)[8]。一項(xiàng)當(dāng)前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)ALL-HEART研究，將5215例年齡≥60歲的缺血性心臟病患者隨機(jī)分配到別嘌呤醇治療組或無(wú)額外治療組，試驗(yàn)為期5年，可為缺血性心臟病患者是否應(yīng)接受別嘌呤醇治療提供新的理論依據(jù)[9]。別嘌呤醇可能通過(guò)抑制黃嘌呤氧化酶，改善心肌ATP水平，降低心肌耗氧量，從而在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者抗心肌缺血中起著重要的作用。

2 別嘌呤醇與慢性心力衰竭

研究發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇可增加心肌肌絲Ca2+敏感性，可能是其發(fā)揮正性肌力作用的基礎(chǔ)[10]。George等[11]通過(guò)構(gòu)建心力衰竭的動(dòng)物模型證明了別嘌呤醇可以減少氧化應(yīng)激和改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。Baldus等[12]研究發(fā)現(xiàn)，別嘌呤醇可使缺血性心肌病患者左室射血分?jǐn)?shù)顯著升高17.5%（P=0.03），左室末端收縮量顯著降低。同時(shí)在一項(xiàng)非缺血性心肌病患者的雙盲研究中[13]，別嘌呤醇可使肌酸激酶合成ATP的速率增加39%（P＜0.01）；ATP合成速率的變化可歸因于酶活性的增加，而不是底物的改變，這表明別嘌呤醇對(duì)胞質(zhì)酶活性的增加有直接的影響。因此，別嘌呤醇可改善心肌功能，本質(zhì)上是更好地利用可用的能量?jī)?chǔ)備，同時(shí)減少心肌氧耗量和增加ATP。

EXACT-HF研究是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照多中心試驗(yàn)，納入253例血尿酸水平升高且有癥狀的心力衰竭患者,使用別嘌呤醇600mg/d，為期24周，結(jié)果顯示血尿酸水平降低（P＜0.01)，但并沒(méi)有改善患者的臨床狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)能力或左室舒張末射血分?jǐn)?shù)[14]。同樣，OPT-CHF研究通過(guò)納入405例心功能分級(jí)III～I(xiàn)V級(jí)（NYHA分級(jí)）心力衰竭患者，使用別嘌呤醇600 mg/d與安慰劑相比，結(jié)果亦沒(méi)有改善心力衰竭臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生率[15]；但通過(guò)亞組分析后，別嘌呤醇治療在基線血尿酸水平升高（n=108，P=0.02）的患者和血尿酸水平下降幅度大的患者（P=0.0006）中顯示出良好臨床反應(yīng)，這有可能提示黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌呤醇）對(duì)心力衰竭的獲益可能僅限于高尿酸血癥患者[16]。

在心力衰竭患者中，別嘌呤醇一方面具有心肌Ca2+增敏性，直接與心肌作用，增加心肌收縮力；另一方面可改善心臟內(nèi)部能量代謝，減少心肌氧耗量和增加心肌ATP。但別嘌呤醇在心力衰竭患者中的治療作用仍存在部分爭(zhēng)議，別嘌醇治療可能在合并高尿酸血癥的心力衰竭患者中能取得更大獲益，同時(shí)可能在減少心血管不良事件中對(duì)別嘌呤醇的使用劑量存在一定依賴(lài)。

3 別嘌呤醇與高血壓病

高血壓是心血管疾病發(fā)展中一個(gè)重要的可改變的危險(xiǎn)因素，且近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥可增加高血壓相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)事件[17-18]。Mazzali等[19]通過(guò)在大鼠飼料中添加尿激酶抑制劑（草酸），誘導(dǎo)大鼠高尿酸血癥，飼養(yǎng)3周后大鼠出現(xiàn)血壓升高，首次提供了尿酸升高可能導(dǎo)致血壓升高的直接證據(jù)。一項(xiàng)發(fā)表在JAM A[20]上的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在高尿酸血癥、高血壓的青少年人群中，別嘌呤醇的使用具有適當(dāng)降低患者血壓的作用，同時(shí)這種影響可能與尿酸水平降低的程度有關(guān)。此外，另一項(xiàng)觀察性研究，通過(guò)納入365例高血壓患者，分為別嘌呤醇治療組（n=133）和對(duì)照組（n=202），結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，別嘌呤醇組可部分降低收縮期和舒張期血壓，同時(shí)血壓的降低與別嘌呤醇劑量相關(guān)[21]。在一項(xiàng)大型隊(duì)列研究中，2032例成年高血壓患者中，與未暴露的對(duì)照組相比，別嘌呤醇的使用與改善心血管預(yù)后相關(guān)，在10年隨訪期間使用別嘌呤醇可顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)[22]；這一效應(yīng)在接受高劑量治療的患者中（n=1 052）更為明顯，表明別嘌呤醇對(duì)心血管事件發(fā)生率的存在劑量依賴(lài)性作用。

高尿酸血癥與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)，且別嘌呤醇的使用可適當(dāng)降低患者血壓水平，改善心血管預(yù)后，顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。別嘌呤醇降低高血壓機(jī)制可能為：（1）別嘌呤醇通過(guò)降低尿酸，減少血管內(nèi)皮損傷，改善腎小動(dòng)脈內(nèi)膜硬化，抑制腎素血管緊張系統(tǒng)（RAAS），從而使血壓降低[25]；（2）通過(guò)降低尿酸，減少刺激血管，從而抑制血管壁活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)而血管內(nèi)皮細(xì)胞使NO水平增多舒張血管；（3）別嘌呤醇可減少氧自由基產(chǎn)生，減輕血管炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少血管平滑肌收縮。

4 小結(jié)

別嘌呤醇作為一種傳統(tǒng)的痛風(fēng)治療藥物，其在心血管病治療中的積極作用也越來(lái)越受到關(guān)注，它通過(guò)黃嘌呤氧化酶途徑，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能。盡管已有大量的小規(guī)模的臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)肯定了別嘌呤醇在改善心肌缺血、控制心力衰竭、預(yù)防和治療高血壓中的作用，但在心血管病治療中降尿酸治療干預(yù)時(shí)機(jī)以及降低尿酸的最佳藥物劑量均有待大規(guī)模的臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，以期為心血管病的防治提供一個(gè)經(jīng)濟(jì)有效的治療選擇。