小而密低密度脂蛋白膽固醇血清水平與2型糖尿病相關性研究

(北京大學人民醫院檢驗科，北京 100044)

由于人們生活水平的提高和大量高熱量食物的攝入，2型糖尿病(2DM)已成為世界范圍內發病率和病死率最高的疾病之一[1-5]。DM慢性血管并發癥是病人死亡和致殘的主要原因，DM加速動脈粥樣硬化發生發展是引起血管并發癥的重要機制[6-8]。小而密低密度脂蛋白(sdLDL-C)是一類顆粒較小、密度較高的LDL-C，是動脈粥樣硬化的危險因子，在動脈粥樣硬化的發生發展的各個階段發揮著重要作用[9-16]。目前對血清sdLDL-C水平與2DM相關性研究甚少。因此，本試驗通過研究血清sdLDL-C水平與2DM病人發生風險的關系，探討sdLDL-C與2DM發生風險的相關性，為臨床治療該病提供依據?，F將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2017年12月-2018年6月，我院住院并確診為2DM病人723例，男443例，女280例，年齡35～79歲；均符合1997年ADA 2DM診斷標準。排除標準：其他類型DM、繼發型DM及近期發生DM急性并發癥的病人；嚴重肝、腎功能不全病人；心力衰竭及風濕性心臟病病人；感染型疾病及腫瘤病人；免疫性及血液性疾病病人。根據病人是否服用降脂藥分為兩組：531例經降脂藥物治療病人(2DM-1組)，男322例，女209例，年齡40～79歲；192例未經降脂藥物治療病人(2DM-2組)，男121例，女71例，年齡35～70歲。2018年4-8月在我院體檢522例經心電圖、B超和各項檢查排除高血壓、心臟病、DM及腎臟疾病等健康體檢者為對照組，男301例，女221例，年齡41～75歲。

1.2 研究方法

所有的受試者空腹采集外周靜脈血3.5 mL，以3 000 r/min離心10 min分離血清后，采用美國貝克曼AU5832及其配套試劑測定血清中相關生化指標，包括血糖(GLU)、膽固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、LDL-C、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)以及sdLDL-C水平。sdLDL-C試劑、校準品及質控品由北京柏定生物有限公司提供。

1.3 統計方法

2 結 果

2.1 組間各指標比較

3組年齡及GLU水平比較差異無顯著性(P>0.05)；2DM-1組和2DM-2組血清中HCY、hs-CRP及HbA1c的水平較對照組明顯升高(t=3.630、2.034，Z=-10.895～-3.026，P<0.05)。2DM-1組病人血清中CHO、HDL-C水平較對照組明顯降低(t=5.687、7.652，P<0.05)，2DM-2組病人血清中CHO及LDL-C的水平較對照組明顯升高(t=2.071、5.638，P<0.05)。見表1。

表1 組間各指標比較

2.2 sdLDL-C水平與DM相關性

2DM組病人血清中sdLDL-C的水平為0.884(0.453)mmol/L，而對照組血清中sdLDL-C水平為0.659(0.386)mmol/L，組間比較差異有統計學意義(Z=-8.367，P<0.05)。2DM-1組病人血清中sdLDL-C水平為0.831(0.469)mmol/L，2DM-2組病人血清中sdLDL-C水平為0.958(0.466)mmol/L，組間比較差異有顯著性(Z=-5.603，P<0.05)。

2.3 sdLDL-C水平與DM發生風險的關系

按sdLDL的血清水平將所有研究對象分為Q1(0.312～0.683 mmol/L)、Q2(0.684～0.853 mmol/L)、Q3(0.854～0.985 mmol/L)、Q4(0.986～1.698 mmol/L)組，分別為314、314、313、313例，用二元Logistic回歸方程分析血清中不同sdLDL-C水平個體患DM的風險。由表2可見，無論是校正性別和年齡(模型1)，還是校正年齡、性別、CHO、TG、hs-CRP、GLU和HbA1c(模型2)，甚至校正與sdLDL-C水平密切相關的LDL-C和HDL-C以后(模型3)，與最低四分位數(0.312～0.683 mmol/L)相比，sdLDL-C最高四分位數(0.986～1.698 mmol/L)的OR值分別為4.21(95%CI=2.78～5.85，P<0.05)、3.02(95%CI=2.65～5.05，P<0.05)、2.88(95%CI=1.92～4.30，P<0.05)。即sdLDL-C水平是DM發病風險的獨立危險因素。

表2sdLDL-C水平與DM關系的Logistic回歸分析(c/mmol·L-1)

分組模型1OR(95%CI)模型2OR(95%CI)模型3OR(95%CI)Q11.00 1.00 1.00 Q21.38(0.72～3.31)1.34(0.58～3.36)1.26(0.54～2.58)Q31.31(0.75～4.05)1.52(0.64～3.58)1.45(0.61～2.88)Q44.21(2.78～5.85)3.02(2.65～5.05)2.88(1.92～4.30)

3 討 論

LDL-C作為冠心病發病和其他致動脈粥樣硬化性疾病危險性評估的重要的指標已經被廣泛應用[17-20]。而LDL-C本身是一種具有明顯異質性的顆粒，可以分為sdLDL-C、中密度LDL-C及大而輕LDL-C。sdLDL-C可促進動脈粥樣硬化(AS)發生發展，2DM易導致血脂異常，同時出現sdLDL-C與apoB的優勢表達，這可能與2DM病人易發生胰島素抵抗有關[21]。流行病學調查顯示，2DM病人中約80%存在胰島素抵抗。因此sdLDL-C的血清水平升高可能增加2DM病人胰島素抵抗，當體內出現胰島素水平降低或胰島素抵抗時，由于脂蛋白酶(LPL)的活性取決于胰島素的活性，LPL的活性降低。導致其水解TG能力下降，引起富含TG的脂蛋白代謝障礙，造成2DM病人體內的TG增高和HDL顆粒生成減少[22]。大量臨床研究表明，LPL可作為極低密度脂蛋白受體(VLDLR)和其他幾種低密度脂蛋白受體(LDLR)的配體，使VLDL對VLDLR的親和力降低，從而影響LDL的代謝[23]。另外，2DM病人膽固醇酯轉移蛋白(CEPT)的活性因受TG的調控，其活性升高可致VLDL向HDL和LDL傳遞的TG增多，形成富含TG而缺乏TC的LDL顆粒，這種顆粒對肝酯酶的作用非常敏感，可在肝脂酶的作用下大量水解，易形成大量sdLDL-C顆粒[24]。

作為胰島素抵抗的誘因之一和AS發病的一個重要因素，sdLDL-C與心血管事件關系受到越來越多的關注。ARAI等[25]對2 034例無心血管病史的病人定量測定LDL-C和sdLDL-C的含量變化，發現血清sdLDL-C水平升高與心血管疾病的發生風險顯著相關。INAKU等[26]的研究結果顯示，2DM病人血清中sdLDL-C水平明顯高于健康人群。日本KIKKAWA等[27]在對5 255例DM病人研究發現，DM病人血清中sdLDL-C水平明顯增高。國內外研究表明，2DM病人通過強化血糖控制治療，能夠起到抗AS作用，這些研究提示sdLDL-C水平變化可作為2DM治療中的監測目標[28-31]。本次研究表明，服用降脂藥的2DM比未服用降脂藥的2DM的病人血清中sdLDL-C的水平明顯降低。這是由于許多他汀類藥物可以降低血清中的sdLDL-C水平。行二元Logistic回歸方程分析，校正包括年齡、性別、CHO、TG、Hs-CRP、Lp(a)、GLU、HbA1c、LDL-C、HDL-C后，sdLDL-C血清水平最高四分位數與最低四分位數相比，2DM的OR值為2.88，說明sdLDL-C是DM發病風險的獨立危險因素。

綜上所述，血清中sdLDL-C水平與2DM具有相關性，同時其水平與2DM的發病率相關，其對2DM的危險因素評估、早期檢測預防可能具有重要意義。