小而密低密度脂蛋白膽固醇血清水平與2型糖尿病相關(guān)性研究

(北京大學(xué)人民醫(yī)院檢驗科，北京 100044)

由于人們生活水平的提高和大量高熱量食物的攝入，2型糖尿病(2DM)已成為世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的疾病之一[1-5]。DM慢性血管并發(fā)癥是病人死亡和致殘的主要原因，DM加速動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展是引起血管并發(fā)癥的重要機制[6-8]。小而密低密度脂蛋白(sdLDL-C)是一類顆粒較小、密度較高的LDL-C，是動脈粥樣硬化的危險因子，在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展的各個階段發(fā)揮著重要作用[9-16]。目前對血清sdLDL-C水平與2DM相關(guān)性研究甚少。因此，本試驗通過研究血清sdLDL-C水平與2DM病人發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系，探討sdLDL-C與2DM發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性，為臨床治療該病提供依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2017年12月-2018年6月，我院住院并確診為2DM病人723例，男443例，女280例，年齡35～79歲；均符合1997年ADA 2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他類型DM、繼發(fā)型DM及近期發(fā)生DM急性并發(fā)癥的病人；嚴(yán)重肝、腎功能不全病人；心力衰竭及風(fēng)濕性心臟病病人；感染型疾病及腫瘤病人；免疫性及血液性疾病病人。根據(jù)病人是否服用降脂藥分為兩組：531例經(jīng)降脂藥物治療病人(2DM-1組)，男322例，女209例，年齡40～79歲；192例未經(jīng)降脂藥物治療病人(2DM-2組)，男121例，女71例，年齡35～70歲。2018年4-8月在我院體檢522例經(jīng)心電圖、B超和各項檢查排除高血壓、心臟病、DM及腎臟疾病等健康體檢者為對照組，男301例，女221例，年齡41～75歲。

1.2 研究方法

所有的受試者空腹采集外周靜脈血3.5 mL，以3 000 r/min離心10 min分離血清后，采用美國貝克曼AU5832及其配套試劑測定血清中相關(guān)生化指標(biāo)，包括血糖(GLU)、膽固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、LDL-C、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)以及sdLDL-C水平。sdLDL-C試劑、校準(zhǔn)品及質(zhì)控品由北京柏定生物有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計方法

2 結(jié) 果

2.1 組間各指標(biāo)比較

3組年齡及GLU水平比較差異無顯著性(P>0.05)；2DM-1組和2DM-2組血清中HCY、hs-CRP及HbA1c的水平較對照組明顯升高(t=3.630、2.034，Z=-10.895～-3.026，P<0.05)。2DM-1組病人血清中CHO、HDL-C水平較對照組明顯降低(t=5.687、7.652，P<0.05)，2DM-2組病人血清中CHO及LDL-C的水平較對照組明顯升高(t=2.071、5.638，P<0.05)。見表1。

表1 組間各指標(biāo)比較

2.2 sdLDL-C水平與DM相關(guān)性

2DM組病人血清中sdLDL-C的水平為0.884(0.453)mmol/L，而對照組血清中sdLDL-C水平為0.659(0.386)mmol/L，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-8.367，P<0.05)。2DM-1組病人血清中sdLDL-C水平為0.831(0.469)mmol/L，2DM-2組病人血清中sdLDL-C水平為0.958(0.466)mmol/L，組間比較差異有顯著性(Z=-5.603，P<0.05)。

2.3 sdLDL-C水平與DM發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系

按sdLDL的血清水平將所有研究對象分為Q1(0.312～0.683 mmol/L)、Q2(0.684～0.853 mmol/L)、Q3(0.854～0.985 mmol/L)、Q4(0.986～1.698 mmol/L)組，分別為314、314、313、313例，用二元Logistic回歸方程分析血清中不同sdLDL-C水平個體患DM的風(fēng)險。由表2可見，無論是校正性別和年齡(模型1)，還是校正年齡、性別、CHO、TG、hs-CRP、GLU和HbA1c(模型2)，甚至校正與sdLDL-C水平密切相關(guān)的LDL-C和HDL-C以后(模型3)，與最低四分位數(shù)(0.312～0.683 mmol/L)相比，sdLDL-C最高四分位數(shù)(0.986～1.698 mmol/L)的OR值分別為4.21(95%CI=2.78～5.85，P<0.05)、3.02(95%CI=2.65～5.05，P<0.05)、2.88(95%CI=1.92～4.30，P<0.05)。即sdLDL-C水平是DM發(fā)病風(fēng)險的獨立危險因素。

表2sdLDL-C水平與DM關(guān)系的Logistic回歸分析(c/mmol·L-1)

分組模型1OR(95%CI)模型2OR(95%CI)模型3OR(95%CI)Q11.00 1.00 1.00 Q21.38(0.72～3.31)1.34(0.58～3.36)1.26(0.54～2.58)Q31.31(0.75～4.05)1.52(0.64～3.58)1.45(0.61～2.88)Q44.21(2.78～5.85)3.02(2.65～5.05)2.88(1.92～4.30)

3 討 論

LDL-C作為冠心病發(fā)病和其他致動脈粥樣硬化性疾病危險性評估的重要的指標(biāo)已經(jīng)被廣泛應(yīng)用[17-20]。而LDL-C本身是一種具有明顯異質(zhì)性的顆粒，可以分為sdLDL-C、中密度LDL-C及大而輕LDL-C。sdLDL-C可促進動脈粥樣硬化(AS)發(fā)生發(fā)展，2DM易導(dǎo)致血脂異常，同時出現(xiàn)sdLDL-C與apoB的優(yōu)勢表達，這可能與2DM病人易發(fā)生胰島素抵抗有關(guān)[21]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，2DM病人中約80%存在胰島素抵抗。因此sdLDL-C的血清水平升高可能增加2DM病人胰島素抵抗，當(dāng)體內(nèi)出現(xiàn)胰島素水平降低或胰島素抵抗時，由于脂蛋白酶(LPL)的活性取決于胰島素的活性，LPL的活性降低。導(dǎo)致其水解TG能力下降，引起富含TG的脂蛋白代謝障礙，造成2DM病人體內(nèi)的TG增高和HDL顆粒生成減少[22]。大量臨床研究表明，LPL可作為極低密度脂蛋白受體(VLDLR)和其他幾種低密度脂蛋白受體(LDLR)的配體，使VLDL對VLDLR的親和力降低，從而影響LDL的代謝[23]。另外，2DM病人膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CEPT)的活性因受TG的調(diào)控，其活性升高可致VLDL向HDL和LDL傳遞的TG增多，形成富含TG而缺乏TC的LDL顆粒，這種顆粒對肝酯酶的作用非常敏感，可在肝脂酶的作用下大量水解，易形成大量sdLDL-C顆粒[24]。

作為胰島素抵抗的誘因之一和AS發(fā)病的一個重要因素，sdLDL-C與心血管事件關(guān)系受到越來越多的關(guān)注。ARAI等[25]對2 034例無心血管病史的病人定量測定LDL-C和sdLDL-C的含量變化，發(fā)現(xiàn)血清sdLDL-C水平升高與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān)。INAKU等[26]的研究結(jié)果顯示，2DM病人血清中sdLDL-C水平明顯高于健康人群。日本KIKKAWA等[27]在對5 255例DM病人研究發(fā)現(xiàn)，DM病人血清中sdLDL-C水平明顯增高。國內(nèi)外研究表明，2DM病人通過強化血糖控制治療，能夠起到抗AS作用，這些研究提示sdLDL-C水平變化可作為2DM治療中的監(jiān)測目標(biāo)[28-31]。本次研究表明，服用降脂藥的2DM比未服用降脂藥的2DM的病人血清中sdLDL-C的水平明顯降低。這是由于許多他汀類藥物可以降低血清中的sdLDL-C水平。行二元Logistic回歸方程分析，校正包括年齡、性別、CHO、TG、Hs-CRP、Lp(a)、GLU、HbA1c、LDL-C、HDL-C后，sdLDL-C血清水平最高四分位數(shù)與最低四分位數(shù)相比，2DM的OR值為2.88，說明sdLDL-C是DM發(fā)病風(fēng)險的獨立危險因素。

綜上所述，血清中sdLDL-C水平與2DM具有相關(guān)性，同時其水平與2DM的發(fā)病率相關(guān)，其對2DM的危險因素評估、早期檢測預(yù)防可能具有重要意義。