新輔助化療在宮頸癌中的應(yīng)用

史 迪綜述，唐均英審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，重慶400016）

宮頸癌是全球女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，且年輕化趨勢(shì)日趨明顯。全球每年有宮頸癌新發(fā)病例約52.9萬(wàn)，死亡病例約20.0萬(wàn)，而在我國(guó)每年約有新發(fā)病例13.2萬(wàn)和死亡病例3.0萬(wàn)，均居于世界的第2位。雖然宮頸癌的篩查率提高，人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗也在逐漸應(yīng)用于臨床，但宮頸癌仍然造成了非常嚴(yán)重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-3]。新輔助化療（NACT）于1982年由FREI提出，是指在實(shí)施局部治療（如手術(shù)和放療）前所做的全身化療，目的是使腫塊縮小及盡早殺滅看不見的轉(zhuǎn)移細(xì)胞以利于后續(xù)的手術(shù)、放療等治療。現(xiàn)主要用于局部晚期宮頸癌（LACC），LACC廣義上指ⅠB2～ⅣA期巨塊型宮頸癌（腫瘤直徑大于或等于4 cm），狹義上是指局部腫瘤直徑大于4 cm的早期宮頸癌[4-5]。因其腫瘤體積大、侵襲范圍廣，且大多與周圍組織分界不清，手術(shù)難度大，而NACT則從一定程度上緩解了這些困難，對(duì)于部分難以進(jìn)行手術(shù)的患者來說，增加了手術(shù)機(jī)會(huì)，從而也多出了一項(xiàng)治療選擇。

1 NACT藥物選擇

1.1 常用藥物 NACT應(yīng)用較廣泛的藥物有順鉑、博來霉素、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶等。BVP（博來霉素+長(zhǎng)春新堿+順鉑）方案是目前前瞻性研究中最為經(jīng)典方案，可以獲得80%的緩解率，患者耐受性好，但對(duì)腺癌的有效率僅有67%[6]，其他常用方案有TP（紫杉醇+順鉑）、BIP（博來霉素+異環(huán)磷酰胺+順鉑）、PVBM（順鉑+長(zhǎng)春新堿+博來霉素+絲裂霉素）方案等。近年來，隨著NACT的應(yīng)用與發(fā)展，諸多新藥如泰素（紫杉醇注射液）、多紫杉醇、健擇（注射用鹽酸吉西他濱）等也逐漸應(yīng)用于臨床。

1.2 給藥途徑 常用的給藥途徑有靜脈給藥及介入化療，介入療法是指將化療藥物從臟器的動(dòng)脈注入，經(jīng)組織細(xì)胞充分吸收后剩余的藥物再經(jīng)靜脈流出，二次到達(dá)腫瘤區(qū)域發(fā)揮抗腫瘤作用，使腫瘤微血管內(nèi)藥物密度增高。子宮動(dòng)脈介入則是經(jīng)單側(cè)股動(dòng)脈插管，選擇插至子宮動(dòng)脈，行灌注化療。TSUBAMOTO等[7]進(jìn)行的NACT給藥途徑的相關(guān)臨床試驗(yàn)，提出子宮動(dòng)脈栓塞化療與靜脈化療在近期療效與遠(yuǎn)期預(yù)后方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但靜脈化療相對(duì)安全、簡(jiǎn)易及經(jīng)濟(jì)，所以更為推薦從靜脈給藥。宋紅林等[8]回顧性分析87例行NACT后手術(shù)的宮頸癌患者，比較行介入化療（包括子宮動(dòng)脈介入及髂內(nèi)動(dòng)脈介入）與靜脈化療，介入化療組對(duì)于靜脈化療組，在3、5年生存率方面未見明顯改善，但在術(shù)后病理宮頸間質(zhì)深層浸潤(rùn)方面，介入化療少于靜脈化療，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。總體來說，介入化療對(duì)于患者來說，一方面具有一定創(chuàng)傷性，且風(fēng)險(xiǎn)較大，另一方面價(jià)格昂貴，而從靜脈給藥相對(duì)安全、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)，在臨床上更為推崇及常用。

2 術(shù)前NACT的應(yīng)用

術(shù)前NACT，即行1～3個(gè)療程N(yùn)ACT后，行廣泛性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+腹主淋巴結(jié)清掃術(shù)（達(dá)芬奇機(jī)器人、腹腔鏡或開腹）。NACT用于宮頸癌術(shù)前主要原因：（1）NACT 使瘤體縮小，降低手術(shù)難度；（2）減少相關(guān)術(shù)中并發(fā)癥（如術(shù)中鄰旁組織損傷，減少出血量等）；（3）降低術(shù)后病理高危因素；（4）對(duì)于放療不敏感的患者來說，增加一項(xiàng)治療選擇，但其預(yù)后仍需大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來證明；（5）NACT可對(duì)病灶大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分化程度進(jìn)行有效控制，有利于在完整切除腫瘤的同時(shí)，減少腫瘤細(xì)胞術(shù)中播散率及術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，進(jìn)一步擴(kuò)大手術(shù)適應(yīng)證，使原先手術(shù)困難及無法手術(shù)的患者獲得手術(shù)機(jī)會(huì)，并降低術(shù)后補(bǔ)充放療率；（6）部分患者對(duì)于治療后的性生活質(zhì)量及卵巢功能有一定的要求，同步放化療對(duì)于宮頸癌患者的卵巢功能及陰道有不可逆的損傷，而NACT后進(jìn)行手術(shù)在一定程度上滿足了這部分患者的要求。

GONG等[9]回顧性分析800例宮頸癌患者，其中NACT聯(lián)合手術(shù)組對(duì)比直接手術(shù)組，總體術(shù)后并發(fā)癥及尿管保留時(shí)間前者均優(yōu)于后者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。YANG 等[10]前瞻性分析 219例宮頸癌患者，在脈管侵犯及深肌層侵犯方面，NACT聯(lián)合手術(shù)組均少于直接手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。陸佳紅等[11]回顧性分析170例ⅠB2～ⅡA期患者，在手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量方面，NACT聯(lián)合手術(shù)組均優(yōu)于直接手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；在深肌層侵犯、脈管侵犯及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，NACT聯(lián)合手術(shù)組均優(yōu)于直接手術(shù)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。PENG等[12]研究的關(guān)于NACT聯(lián)合手術(shù)對(duì)比直接手術(shù)組的meta分析提示，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及深肌層浸潤(rùn)方面，直接手術(shù)組均多于NACT聯(lián)合手術(shù)組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。隨著 NACT的應(yīng)用及發(fā)展，術(shù)前行NACT的優(yōu)勢(shì)也越來越被認(rèn)可，現(xiàn)已逐步成為L(zhǎng)ACC的治療選擇之一。但對(duì)放療不敏感的患者在增加一項(xiàng)治療選擇方面還缺乏大量的研究，在沒有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)之前還應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。

3 放療前NACT的應(yīng)用

對(duì)于放療前的NACT，目前普遍認(rèn)為，NACT可減少腫瘤乏氧細(xì)胞的數(shù)量，增加放療對(duì)腫瘤細(xì)胞的敏感性，同時(shí)也避免了同步放化療因治療強(qiáng)度的增加而使患者耐受性降低的缺點(diǎn)。DASTIDAR等[13]分析590例ⅡB～ⅣA期宮頸癌患者，其中NACT聯(lián)合同步放化療對(duì)比單獨(dú)同步放、化療組，前者的緩解率高于后者，局部治療失敗率分別為87.5%、94.4%，而后者的胃腸道反應(yīng)較前者嚴(yán)重，但是該研究隨訪僅12個(gè)月，缺乏長(zhǎng)期隨訪的研究。MANEO等[14]對(duì)ⅢB期宮頸癌的觀察結(jié)果顯示，NACT聯(lián)合放療患者與單純放療患者相比較，其5年無瘤生存率分別為30%、27%，提示放療前行NACT并未提高患者生存率。目前多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，在放療前應(yīng)用NACT，無瘤生存率及總生存率并未得到明顯改善，在沒有更新更有價(jià)值的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)之前，放療前的NACT不宜提倡[15]。

4 妊娠期宮頸癌NACT的應(yīng)用

4.1 共識(shí) 目前對(duì)妊娠期宮頸癌應(yīng)用NACT達(dá)成的共識(shí)：（1）對(duì)于淋巴結(jié)陰性的ⅠB1期且腫瘤直徑小于2 cm的妊娠中晚期孕婦，可考慮行NACT；（2）對(duì)于ⅠB1期（腫瘤直徑2～4 cm）的淋巴結(jié)陰性患者，可考慮NACT，或者在淋巴結(jié)切除前應(yīng)用NACT；（3）ⅠB2～ⅡB期患者，推薦NACT，直至胎兒分娩成熟。

4.2 藥物選擇及預(yù)后 妊娠期不同藥物的選擇可能在一定程度上對(duì)胎兒及新生兒產(chǎn)生影響。抗代謝類藥物[如甲氨蝶呤（MTX）、5-氟尿嘧啶（5-FU）等]和烷化劑[如環(huán)磷酰胺（CTX）和苯丁酸氮芥]、長(zhǎng)春堿類和抗生素類藥物等對(duì)胎兒及新生兒發(fā)育影響最大[16]。有些藥物如CTX、阿霉素等可從乳汁中排泄，可能對(duì)行母乳喂養(yǎng)的新生兒產(chǎn)生毒性。妊娠期宮頸癌的NACT，現(xiàn)常用的藥物方案有TP方案（紫杉醇+順鉑）、順鉑單藥化療等。DAWOOD等[17]回顧性分析28例以順鉑為基礎(chǔ)進(jìn)行NACT的妊娠期宮頸癌患者，其中71.4%有效（即部分緩解或完全緩解），21.4%病情穩(wěn)定，只有2例無反應(yīng)至病情進(jìn)展，其中大多數(shù)妊娠期婦女獲得了良好的預(yù)后，但是缺乏一個(gè)長(zhǎng)期的對(duì)產(chǎn)婦及新生兒的隨訪。現(xiàn)有部分文獻(xiàn)認(rèn)為，NACT在妊娠期宮頸癌治療中是一項(xiàng)非常有吸引力和可行的選擇，NACT對(duì)瘤體反應(yīng)良好的妊娠期宮頸癌患者有延長(zhǎng)孕周的作用[18-19]，但由于妊娠期的特殊性，對(duì)于孕產(chǎn)婦、胎兒毒性及新生兒預(yù)后的長(zhǎng)期隨訪方面的研究仍然十分缺乏。

5 NACT在宮頸癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀及爭(zhēng)議

2015年FIGO婦癌報(bào)告指出，NACT理論上可縮小腫瘤體積并減少術(shù)后病理高危因素，但同時(shí)也有學(xué)者指出，在減少病理高危因素的同時(shí)也可能隱匿著這些高危因素，使術(shù)后需要補(bǔ)充放化療的患者遭到誤判，使其未得到足夠的補(bǔ)充治療；另一方面，對(duì)于NACT在宮頸癌中的應(yīng)用，對(duì)于其生存率方面一直存在爭(zhēng)議，所以，2017年NCCN指南一直未對(duì)任何期別的宮頸癌推薦NACT[15]。

蘇玉帶等[20]對(duì)NACT后的宮頸癌進(jìn)行meta分析，得出NACT能夠降低LACC術(shù)后病理高危因素的發(fā)生率，但不影響長(zhǎng)期生存率。HE等[21]所進(jìn)行的一項(xiàng)meta分析同樣提示，NACT聯(lián)合手術(shù)組對(duì)比單獨(dú)手術(shù)組，對(duì)生存率方面并無明顯改善。LEE等[22]回顧性分析443例ⅠB～ⅡB期宮頸癌患者，其中NACT聯(lián)合手術(shù)組對(duì)比同步放、化療組，總生存率也無明顯改善。GUO等[23]回顧性分析621例ⅡB期宮頸癌，其中NACT聯(lián)合手術(shù)組與同步放化療組的5年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為19.1%、32.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩組5年總生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（完全緩解：腫瘤完全消失；部分緩解：腫瘤大小減少50%或更多；穩(wěn)定：減少腫瘤大小小于50%或腫瘤擴(kuò)大25%或更小；進(jìn)展：腫瘤體積增大或出現(xiàn)新的病灶）將NACT聯(lián)合手術(shù)組分為NACT有效組與NACT無效組，結(jié)果顯示，對(duì)比同步放化療組，NACT有效組的無瘤生存率與總生存率均較高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。總之，目前大多數(shù)研究均認(rèn)為NACT并不能改善總生存率，但對(duì)術(shù)中并發(fā)癥及術(shù)后病理的改善在逐步認(rèn)可中，其具體的作用也在進(jìn)一步研究。

6 小結(jié)與展望

隨著NACT在臨床中的應(yīng)用，現(xiàn)已成為腫瘤領(lǐng)域的熱點(diǎn)。有部分研究提示，瘤體對(duì)NACT的敏感性可作為預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)，如LI等[24]回顧性分析853例宮頸癌患者，NACT有效組的無瘤生存率高于無效組，Cox回歸分析顯示，臨床療效可作為無瘤生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。BUDA等[25]回顧性分析446例LACC患者，得出對(duì)NACT的最佳病理反應(yīng)是生存的有力預(yù)測(cè)因子。GADDUCCI等[26]在意大利所進(jìn)行的一項(xiàng)多中心回顧性研究也得出了同樣的結(jié)論，這點(diǎn)或許可以作為一個(gè)衡量點(diǎn)，對(duì)臨床上宮頸癌患者治療方案的選擇提供一個(gè)有力的支持。對(duì)NACT敏感性相關(guān)研究也在進(jìn)行中，MORISHITA等[27]研究得出，有絲分裂阻滯缺陷蛋白2（MAD2）的表達(dá)可預(yù)測(cè)NACT對(duì)LACC的療效。GADDUCCI等[28]研究得出，環(huán)氧合酶-2（COX-2）也可以作為預(yù)測(cè)宮頸癌患者預(yù)后的指標(biāo)之一，當(dāng)患者COX-2高表達(dá)時(shí)，往往預(yù)示著預(yù)后較差及生存率不理想。

將NACT應(yīng)用于宮頸癌患者中，因其具有能降低手術(shù)難度、減少手術(shù)并發(fā)癥及術(shù)后病理高危因素等優(yōu)點(diǎn)在逐漸被認(rèn)可，但其生存率方面仍存在爭(zhēng)議，其他對(duì)宮頸癌治療的意義也在不斷研究中。對(duì)于NACT在宮頸癌中的應(yīng)用，化療的時(shí)機(jī)、具體用藥方案、療程及周期等尚未統(tǒng)一和規(guī)范，還需有更多、更有價(jià)值的前瞻性、隨機(jī)研究報(bào)告來證實(shí)NACT在宮頸癌治療中的意義。

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