泌尿系結石成分分析的臨床應用進展*

葉冬暉，李 虹，王坤杰（四川大學華西醫院泌尿外科研究所/泌尿外科修復重建研究室，四川成都610041）

時至今日，尿石癥仍是現代社會最常見的疾病之一，在全球的發病率估計在5%～10%[1]。20世紀后期雖在結石的外科治療上有了突破性的進展，但結石的發病率和復發率卻仍居高不下，10年復發率高達50%[2]，這說明結石的預防工作仍有許多待研究改進之處。結石成分分析與預防結石復發密切相關，分析結果為探究結石成因提供線索，也為指導患者的飲食和藥物管理、制訂合理的預防措施提供重要證據，可顯著降低泌尿結石的復發率。

結石成分分析的方法較多，主要包括化學分析法和物理分析法。各種物理分析法在20世紀隨著工業礦業技術和分析儀器的發展，被陸續引入泌尿結石的成分分析，包括X射線衍射法、熱分析法、紅外光譜法、偏光顯微鏡和掃描電鏡、顯微CT等。熱分析法因實驗條件苛刻及精確性不高而應用較少，而X射線衍射技術、掃描電鏡和顯微CT等因設備成本原因限制了其廣泛應用，如今我國臨床工作中最常用的方法是化學分析法和紅外光譜法。近年出現的雙源CT（DSCT），使治療前即獲知體內結石成分成為可能[3]，對正在發病的結石患者也能起到指導作用，對指導治療方案的選擇、避免患者的手術創傷和早期進行針對性干預等方面具有重要意義。本文現就泌尿系結石成分分析的臨床應用進展做一綜述和展望。

1 化學分析法

化學分析法通過結石樣品與化學試劑發生反應來檢測結石中所含的離子，從而初步推斷結石成分，現有成品的試劑盒可供使用，具有操作簡單、快速、廉價等優點，為我國現行指南推薦方法之一[4]，仍在我國基層醫院中廣泛使用。但化學分析法可能遺漏罕見和未知的結石成分，如2，8-二羥基腺嘌呤[5]和藥物性結石[6]，且不能獲知結石的結晶相，即無法得知確切的化合物。歐洲泌尿外科協會（EAU）指南根據一項22年的環形對比試驗[7]認為化學分析方法的誤診率較高，已為國外多數實驗室淘汰，而被更精準的紅外光譜法和X射線衍射法所取代[8]。

2 紅外光譜法

紅外光譜法的原理是因結石中的不同物質分子對紅外光的吸收強度不同，在紅外光譜圖中依據吸收率和波長的關系與標準圖譜對照、鑒別特定成分，同時借助對比各組分的吸收峰強度以進行結石混合成分的定量分析。紅外光譜法所需結石標本量少，檢測速度快，靈敏度高，能在體外精準分析各種晶體、非晶體物質和有機、無機成分，同時對上表所述的各種化合物均能鑒別區分，臨床意義大。綜合費用、效率、分辨力和準確性，紅外光譜法已是當今全球使用最廣泛且最理想的結石成分分析法，是成分分析的“金標準”，在我國大型醫院中使用較多。

紅外光譜法的不足之處在于需將結石樣品制成粉末，故難以對混合結石進行全面分析和三維重建，不能獲得結石的核心與外殼成分的分布信息，在推知結石的形成過程和始動因素上存在困難。同時，紅外光譜法需在結石離體情況下才能進行，對正在發病的患者難以起到指導作用，具有一定滯后性。

3 掃描電鏡能譜分析（SEM-EDAX）

SEM-EDAX是研究物質微觀結構和元素分布的成熟手段。FAZIL MARICKAR等[9]學者將紅外光譜法與SEM-EDAX聯合用于結石成分分析，在鑒別結石中化合物種類的同時，SEM-EDAX可顯示結石表面和核心的顯微結構與元素分布，理想上補充了紅外光譜法無法得到的形態學信息，在結石形成的病因研究中發揮重要作用。但該方法耗時較長、設備成本較高、所需檢驗人員資質要求高，目前尚難以在臨床上進行大量推廣。

4 顯微CT

顯微CT是一種非破壞性的3D成像技術，其采用微焦點X射線球管，對結石進行旋轉掃描，并能對結石的內部結構進行顯微級別的三維重建，分辨率在微米級，可以提供前所未有的成分細節及其在結石內部的分布[10]。不過由于其輻射劑量巨大，掃描范圍小、時間長、設備成本高昂等原因，目前僅在國外用于基礎研究，未在臨床投入應用。

5 DSCT

20世紀末開始的一些研究[11-12]使用單源螺旋CT，根據結石的平均CT值和高低能量下的CT差值等參數對結石的部分成分進行了區分，但因不同結石成分的CT值重疊過大，且單源CT應用不同的能量模式多次掃描時，消除測量誤差和人工偽影非常困難[13]，其分析結果的敏感性和特異性不高，難以應用于臨床[14]。DSCT雙能量成像技術的出現則彌補了以上單源CT的缺陷，在結石成分分析中有很大的應用前景，可實現真正的體內分析。

5.1 工作原理 DSCT使用2套相互垂直的CT球管，掃描時輸出2個高低不同的X射線能量（140kV和80kV），同時獲取來自每個X射線源的數據并完全對準，以消除累及測量誤差和由于患者運動引起的人為因素。尿酸結石中碳、氫、氮、氧元素的原子序數較低，而非尿酸鹽結石中含原子序數較高的磷、鈣、硫、鎂等元素，這些不同元素成分的結石在高、低電壓條件下的X射線衰減特性有很大不同，據此可獲得2組能量下的CT值及其差值、比值和雙能量指數等，再由后續軟件算法計算，可分析出結石的化學成分信息。

5.2 研究現狀 國內外至今已有許多學者展開了的關于DSCT雙能量成像技術對結石成分分析的研究。PRIMAK等[3]利用DSCT對體外模型中的40例結石樣本進行了掃描，首次報道了DSCT體外分析尿酸結石和非尿酸結石的準確性為92%～100%。MATLAGA等[15]在體外模型中放入了純草酸鈣、磷酸鈣和尿酸結石，發現三組的雙能量差值和比值存在統計學差異，認為DSCT在體外還可區分草酸鈣和磷酸鈣。BOLL等[16]使用了一種新的Slope逐像素算法分析結石的灰度圖像，認為DSCT甚至已具備在體外區分尿酸、胱氨酸、磷酸銨鎂、草酸鈣、磷酸鈣和磷酸氫鈣結石的能力。

在體外試驗已得到初步結論后，一些DSCT體內分析結石成分的試驗也被陸續開展。STOLZMANN等[17]通過體內掃描53例結石患者，首次報道了DSCT體內分析尿酸和非尿酸結石的靈敏度、特異度分別為89%和98%。HIDAS等[18]使用DSCT體內掃描了27例結石患者，認為通過雙能量比值可體內區分尿酸、胱氨酸和含鈣結石，準確率為82%，而對于不同的含鈣結石（草酸鈣和磷酸鈣）與磷酸銨鎂結石之間因雙能量比值重疊過多而不能進行區分，后續的國內外多數學者也得出了相似的結論[19-21]。而后，ACHARYA等[22]通過對114例體內結石進行掃描，首次提出DSCT對體內含鈣結石的亞型也能做到部分區分，能通過雙能量比值的統計差異將純一水草酸鈣結石從含鈣結石中區分出來。SPEK等[23]通過對255例結石患者的大樣本體內DSCT掃描分析，得出根據雙能量指數區分含尿酸成分結石與不含尿酸成分結石的靈敏度和特異度分別為98.4%和98.1%，其結果已有相當可靠性，但仍然認為含鈣結石的幾種亞型之間并不能有效鑒別。國內ZHANG等[24]使用DSCT掃描了81例體內結石，納入了更多的混合結石成分，得出識別結石主要成分為尿酸、胱氨酸、羥基磷灰石和草酸鈣的準確度分別為97.5%、93.8%、80.2%和93.8%。

此外，DSCT的體外研究也在同時進行。DUAN等[25]將第3代DSCT的4種X射線管電壓組合（70/150、80/150、90/150、100/150 kV）與以往的標準電壓組合80/140 kV進行對比，對體外87例結石模型進行掃描，發現100/150 kV的新組合對草酸鈣和磷酸鈣結石的區分準確性更高，其診斷模型的曲線下面積為0.80～0.83，高于80/140 kV組合的0.60～0.75，同時對體型偏大的患者模型也有更好的準確性和圖像質量。而LENG等[26]首次使用DSCT對體外的混合成分結石進行了定量分析，其通過對掃描平面的圖像重建和后處理，將結石圖像的每一個像素分別分類為尿酸或非尿酸，以得到混合結石中尿酸成分的二維分布圖，并與顯微CT的精準切面圖像相比誤差僅在5%～10%。

綜上所述，目前DSCT已能在體內將尿酸為主要成分的結石從其他類型結石中精確地區分出來，靈敏度和特異度均接近100%，對混合尿酸結石的定量分析和二維重建在體外研究中也有突破進展。因尿酸結石可選擇溶石治療而避免沖擊波或手術損傷，其臨床應用價值大。多數學者認為，DSCT對胱氨酸結石的區分準確度也較高。然而對含鈣結石的幾種亞型及其與磷酸銨鎂結石的鑒別仍存一定爭議，大多數學者認為，這幾種成分的DSCT特性仍有相當多的重疊。在DSCT配套的軟件中，一水草酸鈣和二水草酸鈣均會被歸為草酸類結石，磷酸銨鎂、碳酸磷酸鈣和磷酸氫鈣也均會被歸為羥基磷酸鈣，僅少數學者認為可以通過其他算法進行一定程度的區分[16，22]。與臨床指標結合的聯合檢測手段（如尿代謝評估、腸道菌群、特異基因表達等）可能有助于DSCT對體內結石分析準確性的提高，未來還需更多大樣本、高質量的前瞻性研究進一步進行研究，使DSCT雙能量成像技術真正為臨床醫生和患者所認可。

6 其 他

除上述方法外，還有許多學者致力于將結石成分分析向快速化、低成本化的臨床應用方向進行研究、拓展。MIERNIK等[27]開發了一個基于拉曼光譜的便攜式快速分析儀，其可在外科取石或排石后即刻分析潮濕且未經處理的結石或碎片，免去了紅外光譜法所需的干燥和粉碎的過程，且能提供與紅外光譜法相當的廣泛區分結石晶體相和有機物的能力。其團隊而后又嘗試將該系統整合到輸尿管軟鏡的鈥激光發射纖維上[28]，以達到在輸尿管取石術中即時分析結石成分的目的，其產品仍在完善中。同時，DAUDON等[6]和ESTRADE等[29]設計了一種結石成分圖像比對卡，詳盡總結了各種類型結石在顯微鏡下和輸尿管鏡中表面與橫截面的形態學特點，包括13種純結石和7種混合結石，同樣幫助外科醫生在輸尿管鏡術中即刻以形態學特征對結石成分進行分類，對術中決策提供參考信息，并在最大程度上減少結石成分分析的成本和時間，輔以相應前瞻性驗證后有很大臨床應用價值。

7 討論與展望

在外科治療手段飛速發展的今天，泌尿系結石的患病率和復發率仍居高不下，如何從病因預防結石的形成和復發是泌尿外科工作者日益重視的問題，而結石成分分析在其中起到了不可替代的作用，作為結石的“病理”，直接指導了結石的病因診斷和后續的防治措施。如今，紅外光譜法能對已獲得的結石標本進行高質量的定性和定量分析，在各大指南中也對相應成分結石的飲食和藥物預防有了詳盡的推薦[30-31]，越來越多的學者聚焦于如何在外科治療結石前就在體內無創鑒別結石成分這個問題，其對結石的治療方案選擇和早期干預有重大意義。影像技術的發展尤其是DSCT的應用為該問題的解決提供了工作方向，并取得了一定的進展，但如何提高其對幾種含鈣晶體亞型及混合結石的識別準確率仍是今后的工作方向之一。

治療前對尿酸結石的識別是最有意義的，因其可以選擇口服溶石治療以避免不必要的手術，如今DSCT對體內尿酸類結石的識別已有近100%的準確率。在臨床實踐中，若在X線平片中為陰性結石且在DSCT下具備尿酸結石特征，則有相當把握可以診斷尿酸結石，可采取枸櫞酸鉀堿化尿液配合別嘌呤醇的溶石治療，僅有少數體積巨大或伴有嚴重尿路梗阻或因混有其他成分導致溶石效果不佳的尿酸結石才需要外科手術。其次，結石晶體成分指示了結石的硬度，故體內分析結果對預測體外沖擊波碎石（ESWL）的結局有一定意義。羥基磷酸鈣、二水草酸鈣等質地疏松，宜選ESWL治療，可減少患者不必要的手術創傷；而胱氨酸、一水草酸鈣、碳酸氫鈣結石的結構致密、硬度大，易致ESWL失敗[32]，該類患者宜選擇經皮腎鏡或輸尿管鏡取石，可避免患者重復治療的痛苦。相信隨著DSCT精準性的提高和輻射劑量的降低，有望成為對結石定位、定性診斷的“一站式”無創性檢查，乃至成為高危人群的早期篩查手段得以普遍推廣。

此外，還有許多新技術和設備正不斷涌現，上述中的拉曼光譜儀和結石比對卡就為取石術中能快速分析結石成分提供了可能，而近年在CT圖像后處理技術中新出現的全模型迭代重建（IMR）技術[33]也同樣具有吸引力。與傳統的濾波反投影算法相比，IMR技術將圖像分辨率提升至亞毫米級別，大大提升了小病灶的顯示，向體外顯微CT的顯微級重建逐漸靠攏，且能將輻射劑量降至1 mSv以下，對泌尿系結石的初期診斷和成分分析具有潛在意義。總之，隨著結石成分分析技術的不斷發展，將有各種精準的技術對結石患者進行個性化的評估，泌尿系結石的防治也將走向精準化、早期化的一天。

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