氯吡格雷對比替格瑞洛成本分析
——基于預防我國急性冠脈綜合征患者再發心腦血管事件的分析

宣建偉 張 蕾 林子義 尹宏俊 劉 晶 劉 騰 趙志剛

（1中山大學醫藥經濟研究所 廣州 510006；2上海盛特尼醫藥科技有限公司 上海 200032；3 首都醫科大學附屬北京天壇醫院 北京 100050）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一種常見的心血管疾病，是冠心病的一種嚴重類型，包括不穩定型心絞痛、急性ST段抬高心肌梗死、急性非ST段抬高心肌梗死。有研究表明，在亞太地區，ACS住院患者的死亡率超過5%，使ACS成為人群主要死亡因素和致殘因素[1]。《中國心血管病報告2016》指出，2015年中國城市急性心梗死亡率為56.38/10萬，農村為70.09/10萬，并且從2005年開始呈快速上升趨勢[2]。同時，ACS也為患者帶來了沉重的經濟負擔，2015年中國急性心肌梗死的住院費用高達153.40億元。

由于ACS是以冠脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼而完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征，所以抗血小板治療是必要的治療措施之一。國內外權威指南均推薦使用P2Y12受體抑制劑和阿司匹林的雙聯抗血小板治療[3-7]。目前在我國市場上的P2Y12受體抑制劑有氯吡格雷和替格瑞洛，并且二者都在國家基本醫療保險支付范圍內，因此有必要對二者經濟性進行比較，為ACS患者在選擇P2Y12受體抑制劑預防后續心腦血管事件時提供信息，支持決策。

氯吡格雷和替格瑞洛同屬于P2Y12受體抑制劑，但其作用機理存在差異。氯吡格雷是一種前體藥物，通過體內兩步代謝轉化為活性代謝產物，選擇性地與血小板二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體結合，不可逆地抑制P2Y12受體活性[8]；替格瑞洛可以直接與P2Y12受體進行可逆性結合，非競爭性地抑制ADP誘導的受體信號傳導或與ADP的結合[9]。二者作用機理上的差異有可能導致臨床療效和安全性的差異。全球范圍內替格瑞洛和氯吡格雷頭對頭臨床試驗PLATO[10]顯示，替格瑞洛相較于氯吡格雷顯著降低了主要復合終點（包括心肌梗死、卒中和心血管死亡）的發生率，兩組之間的主要出血事件（“主要出血事件”在PLATO中的定義為：致命出血、顱內出血、心包內出血伴心包填塞、低容量休克或由于出血導致嚴重低血壓并需血管加壓素或手術治療、血紅蛋白下降≥5.0 g/dl 、需要輸4個單位以上全血或濃縮紅細胞。）的發生率沒有顯著差異。 然而，一項針對東亞（包括日本、臺灣和韓國）人群的Ⅲ期臨床研究PHILO[11]顯示，替格瑞洛與氯吡格雷相比，沒有顯著降低主要事件復合終點和主要出血事件發生風險，在數值上，替格瑞洛治療組患者的兩類事件發生率反而均高于氯吡格雷治療組患者。越來越多的數據表明，與西方人群相比，東亞人群血栓風險相對較低，出血風險相對較高；東亞人群對抗血栓治療的反應也異于西方人群（“東亞悖論”）[12-14]。這些發現提示研究P2Y12受體抑制劑用于中國人群預防ACS再發心血管病事件的療效時，東亞人群證據相對西方人群證據更為合適。

一項最近發表的基于東亞ACS患者的研究將PLATO東亞亞組和PHILO研究進行了薈萃分析[15]。結果顯示，替格瑞洛組和氯吡格雷組相比，主要復合終點（包括心肌梗死、卒中和心血管死亡）或全因死亡率均無統計學差異。但替格瑞洛組的主要出血和非冠狀動脈旁路移植術（CABG）相關主要出血的發生率顯著高于氯吡格雷組。

依據東亞人群的薈萃分析結果，在東亞人群中氯吡格雷和替格瑞洛療效無統計學差異，因此采用最小成本分析法分析氯吡格雷聯合阿司匹林對比替格瑞洛聯合阿司匹林預防中國ACS患者再發心腦血管事件的經濟性。

1 研究方法

1.1 模型結構

本研究從全部付費者角度出發，使用Excel建立最小成本分析模型，比較氯吡格雷聯合阿司匹林對比替格瑞洛聯合阿司匹林的總成本，模型結構如圖1所示。模型研究時限為1年。其中，P2Y12受體抑制劑用法[15]為氯吡格雷（75mg）每天1次，每天1片；替格瑞洛（90mg）每天2次，每次1片。同時，模型中還考慮了負荷劑量的問題[15]（氯吡格雷負荷劑量為300mg-600mg，替格瑞洛負荷劑量為180mg）。

模型結構納入事件包括非致死性卒中、非致死性心肌梗死、心血管死亡和主要出血。全面的文獻檢索發現，使用替格瑞洛或氯吡格雷治療的主要不良事件為主要出血事件。其他不良事件包括輕度出血、呼吸困難和高尿酸血癥等。雖然Ⅲ期臨床研究顯示替格瑞洛組患者的呼吸困難發生率、肌酐水平和尿酸水平都高于氯吡格雷組患者，但由于以上不良事件的治療費用和上述主要事件相比很有限，所以本研究未將其他不良事件納入計算。

圖1 模型結構

表1 模型參數輸入

根據模型結構，模型參數中成本組成包括藥品費用、卒中、心肌梗死、心血管死亡治療費用以及治療主要出血的費用。

1.2 模型參數及來源

氯吡格雷和替格瑞洛各事件發生率來自于薈萃分析結果[15]。薈萃分析顯示，兩組之間終點事件（非致死性卒中、非致死性心肌梗死、心血管死亡）的發生率差異無統計學意義；而主要出血的發生比例兩組間差異有統計學意義。

氯吡格雷組每日藥品費用來源于波立維?2017年（截至11月底）全國平均中標價，敏感性分析的上下限取全國最高和最低中標價[16]。由于對ACS患者的Ⅲ期臨床研究中使用的氯吡格雷均是原研藥波立維?，因此模型中未考慮氯吡格雷仿制藥品價格。替格瑞洛每日藥品費用來源于倍林達?2017年國家藥品談判價格。阿司匹林每日藥品費用來源于市場份額前3名的不同商品名阿司匹林價格并根據其銷量加權平均后得出。

卒中、心肌梗死和心血管死亡的治療費用來源于文獻[17,18]，并根據中國醫療保健價格指數[19]折算到2017年水平。為估算主要出血事件的治療費用，筆者對12名心血管病專家（主治醫師及以上職稱）進行了一對一訪談。專家來自北京、上海、廣州和武漢，覆蓋不同級別的醫院（各地三級醫院、二級醫院、一級醫院專家各1名）。訪談結果顯示，使用P2Y12受體抑制劑藥物所致的主要出血根據其發生部位不同，可分為顱內出血、上消化道出血、下消化道/泌尿生殖道出血和腹膜后血腫，四個部位出血的占比均數分別為14.87%、82.17%、1.11%和1.85%。同時，根據發表文獻，顱內出血[20]和上消化道出血的治療費用[21]（根據醫療保健價格指數折算到2017年）分別為22,089.15元和13,956.03元。而下消化道/泌尿生殖道出血和腹膜后血腫的治療費用由于沒有文獻數據，故而采用專家訪談結果的中位數，即分別為8,000.00元和10,000.00元。由此得出主要出血的治療費用（加權平均值）為15,025.87元。具體參數輸入及其分布見表1。

1.3 敏感性分析

本研究對所有參數進行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析，參數變化范圍及分布見表1。單因素敏感性分析的最終結果以龍卷風圖形式表示（見圖3），概率敏感性分析的最終結果以頻數圖形式表示（見圖4）。

2 結果

2.1 基本情景

氯吡格雷聯合阿司匹林組治療ACS的年平均治療總成本為8,847.39元/人，替格瑞洛聯合阿司匹林組年平均治療總成本為9,584.20元/人。相比之下，氯吡格雷聯合阿司匹林治療ACS每年可平均節省736.82元/人。其中，氯吡格雷組藥品年平均成本為6,274.30元/人，替格瑞洛組藥品年平均成本為6,322.95元/人，氯吡格雷組可節省年度藥物成本75.65元/人；氯吡格雷組其他事件年平均治療成本（卒中、心肌梗死、心血管死亡、主要出血）為 2,600.09元/人，替格瑞洛組為3,261.25元/人，氯吡格雷組可節省661.17元/人（見表2、圖2）。

表2 模型結果（單位：元）

圖2 研究結果

2.2 單因素敏感性分析

根據表1所列參數及其變化范圍，對所有參數進行了單因素敏感性分析，分析結果如圖3所示。從圖中可看出，對結果影響最大的參數是氯吡格雷每片單價，其次是替格瑞洛方案心肌梗死風險和氯吡格雷方案心肌梗死風險。 在參數變化范圍內，氯吡格雷組治療總成本均低于替格瑞洛組。

圖4 概率敏感性分析

2.3 概率敏感性分析

根據表1所列參數變化范圍及分布，本研究進行了概率敏感性分析。在參數變化范圍內進行了1000次蒙特卡羅（Monte Carlo）模擬，其中954次結果顯示氯吡格雷組總成本低于替格瑞洛組，說明氯吡格雷組總成本低于替格瑞洛組的可能性為95.4%，具體結果如圖4所示。

3 討論

本研究表明，在采用P2Y12受體抑制劑藥物聯合阿司匹林的雙抗療法預防ACS再發心腦血管事件的患者中，氯吡格雷聯合阿司匹林相較于替格瑞洛聯合阿司匹林能夠節省成本736.82元/人/年，具有成本優勢。若ACS患者使用氯吡格雷替代替格瑞洛，可為醫保基金節省預算。

國外有研究分析了氯吡格雷對比替格瑞洛的成本效果對比。美國、歐洲和加拿大的氯吡格雷和替格瑞洛的成本效果分析研究均得出了和本研究不同的結論，即替格瑞洛較氯吡格雷具有成本效果優勢[22-24]。但這些研究的療效數據來源于PLATO全球試驗，而本研究是從基于東亞人群或者中國人群的研究中獲取的療效和安全性數據。由于PLATO中中國亞組的研究樣本量太小，而且目前有關不同患者群對于抗血小板治療的研究都是把亞洲或者東亞人群作為一個整體[12-14]，所以本研究療效和安全性的數據均來源于基于東亞人群的Ⅲ期臨床研究薈萃分析。成本數據來源于中國的醫療費用，并基于薈萃分析[15]采用了替格瑞洛和氯吡格雷療效相當的假設，進行了最小成本分析，得出氯吡格雷聯合阿司匹林更具成本優勢的結論。

值得注意的是，替格瑞洛和氯吡格雷比較的Ⅲ期臨床研究中只有PLATO研究顯示了替格瑞洛能夠降低缺血性風險，而之后所有試圖證明這個獲益的Ⅲ期研究都未達到臨床終點。近期的歐洲心臟病協會年會（ESC 2017）報道了基于美國不良事件報告系統（FAERS）的研究[25,26]。該系列研究基于美國食品藥品監督管理局（FDA）不良事件報告系統（FAERS）數據庫，評估了三種口服P2Y12受體抑制劑的心臟不良事件發生率、血栓性不良事件發生率和全因死亡率。研究結果表明，替格瑞洛的全因死亡、心臟性不良事件和血栓性不良事件在所有報告的不良事件中的比例均顯著高于氯吡格雷及普拉格雷，特別是死亡的比例比氯吡格雷高40%。雖然FAERS數據存在一定局限性， 但這些真實世界研究中看到的數據對PLATO研究中觀察到的替格瑞洛在減少患者死亡風險上的優勢提出了質疑，并為本研究療效相似的假設提供了佐證。

本研究存在一定局限性。第一，本研究采用了假設替格瑞洛和氯吡格雷效果相當的最小成本分析，可能未能精確反映氯吡格雷和替格瑞洛在經濟學上的比較。近年來越來越多的證據（包括真實世界的證據）提示替格瑞洛在PLATO研究中的臨床獲益值得進一步審視，希望將來更多的研究能夠提供更多的數據支持更精確的經濟學評估。第二，在出血之外的不良反應中，研究顯示替格瑞洛有明顯較高的呼吸困難的發生率，這在臨床實踐中對患者的用藥依從性影響較大，而本研究主要基于患者用藥依從性受到控制的Ⅲ期臨床研究，未能捕捉到真實世界人群中用藥依從性的影響。而依從性在臨床實踐中會較大地影響藥物的實際療效，這有待將來在基于真實世界數據的研究中進行探究。

4 結論

基于現有證據，對于一年內采用P2Y12受體抑制劑聯合阿司匹林的雙聯抗血小板療法預防中國ACS患者再發心腦血管事件，氯吡格雷聯合阿司匹林方案較替格瑞洛聯合阿司匹林方案更具成本優勢。

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