血清SIRT4水平與肥胖程度及血清IGF-1水平的相關(guān)性研究＊

吳 限，楊 玉

(江西省兒童醫(yī)院內(nèi)分泌遺傳代謝科，南昌 330006)

隨著人們生活水平的提高，生活方式的改變，肥胖成為影響當(dāng)今中國乃至世界健康的重要疾病之一，發(fā)病率逐年上升。肥胖最終可逐漸增加心臟病、冠心病、腦血管病等多種慢性疾病，嚴(yán)重影響人群生存質(zhì)量。目前有許多學(xué)者致力于肥胖的基因?qū)W、因子學(xué)研究，且收獲頗多。自SIRT蛋白家族發(fā)現(xiàn)以來，已被證實(shí)與人體內(nèi)代謝和能量調(diào)節(jié)有著緊密關(guān)聯(lián)。作為一種組蛋白脫乙酰化酶，Sir2是驗(yàn)證的對能量限制敏感、可減緩衰老的一種關(guān)鍵性因子[1]。目前發(fā)現(xiàn)了7個(gè)同源基因，分別命名為SIRT1-7。其中SIRT1、SIRT4已經(jīng)被證實(shí)與2型糖尿病有著密切聯(lián)系[2]。本研究擬對比分析肥胖人群和健康非肥胖人群的SIRT4、IGF-1和生化指標(biāo)，分析血清SIRT4水平與肥胖程度及血清IGF-1水平的相關(guān)性，探究血清SIRT4水平對肥胖的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2015年8月至2017年1月我院內(nèi)分泌遺傳代謝科門診及住院專科檢查的160例肥胖兒童青少年作為研究對象，其中男86例，女74 例；年齡 7-15 歲，平均（12.46±2.31）歲。 排除 2型糖尿病、肝腎功能損傷、腫瘤患者以及因內(nèi)分泌、遺傳、外傷或疾病等因素引起的繼發(fā)性、病理性肥胖者。根據(jù)體重定義肥胖程度，體重在2005年九省/市同年齡同性別第97百分位以上，且超過同年齡、同性別標(biāo)準(zhǔn)體重20%-29%即為輕度肥胖，30%-49%為中度肥胖，超過50%以上者為重度肥胖[5]。其中輕度肥胖57例，中度肥胖56例和重度肥胖47例。另外選擇同期體檢健康者50例，其中男28例，女 22 例，年齡 8-14 歲，平均年齡（13.16±2.08）歲，肥胖組和對照組兩組一般資料（年齡、性別）分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 監(jiān)測指標(biāo)

1.2.1 體格和生化指標(biāo) 測量所有對象在入組后第1d清晨、空腹、穿薄衣、脫鞋帽情況下的身高、體重、腰圍，并記錄在案。計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（bodymassindex，BMI）， 公式為 BMI=體重/身高的平方(kg/m2)。在對象禁食8h、第2d清晨采集空腹靜脈血10ml，置于-80°C情況下保存待檢。生化指標(biāo)總膽固醇（Total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白（HDL）、 低密度脂蛋白 (LDL)、 甘油三酯（Triglycerides，TG）。所有生化指標(biāo)的檢測均在我院生化檢測中心進(jìn)行。

1.2.2 血清IGF-1采用化學(xué)發(fā)光法檢測所有對象的血清IGF-1水平，試劑由美國R@D公司生產(chǎn)，檢測操作嚴(yán)格按照試劑盒操作進(jìn)行。

1.2.3 血清SIRT4采用ELISA方法檢測所有對象的血清SIRT4水平，試劑由上海天為生物公司生產(chǎn)，檢測范圍為0.156-10ng/ml。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)整理核對后采用SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料采用表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，四組間比較采用方差分析，兩兩間比較采用LSD-t檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 肥胖組和對照組血清SIRT4、IGF-1、體格和血脂水平比較 肥胖組的體重、BMI、腰圍、TG、TC、LDL-C、水平顯著高于對照組（P＜0.05），而 HDLC、IGF-1、SIRT4 水平顯著低于對照組（P＜0.05）。兩組的身高差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 組間SIRT4與IGF-1水平比較 組間SIRT4與IGF-1水平差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中中度肥胖組和重度肥胖組的SIRT4與IGF-1水平均顯著低于輕度肥胖組和對照組，重度肥胖組的SIRT4與IGF-1水平顯著低于中度肥胖組，輕度肥胖組和對照組的SIRT4與IGF-1水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見表 2。

2.3 血清SIRT4水平與血脂及血清IGF-1水平的相關(guān)性 血清SIRT4水平與BMI、腰圍、TG、TC、LDL-C、FPG、FINS 呈顯著負(fù)相關(guān) （P＜0.05）， 而與HDL-C、IGF-1 呈顯著正相關(guān)（P＜0.05）。

表1 兩組血清SIRT4、IGF-1、體格和血脂水平比較

表2 組間SIRT4與HOMA-IR指數(shù)比較

表3 血清SIRT4水平與血脂及血清IGF-1水平的相關(guān)性分析

3 討論

近年來，兒童青少年肥胖、代謝綜合征及2型糖尿病的發(fā)病率越來越高。哺乳動(dòng)物的Sirtuin蛋白作用涉及轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、凋亡、應(yīng)激、代謝及基因組穩(wěn)定的調(diào)控。其中Sirtuin 4(SIRT4)由于只有ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶活性并只存在于線粒體中而備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，SIRT4主要發(fā)表部位是胰腺的胰島，在肝臟和骨骼肌也存在一定表達(dá)[3]。與SIRT其他家族成員不同，SIRT4是一種線粒體蛋白，具有較強(qiáng)的ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶活性，可以將NAD+的二磷酸腺苷核糖殘基轉(zhuǎn)移給其底物，具有調(diào)節(jié)能量代謝作用[4]。既往研究還發(fā)現(xiàn)，SIRT4可通過抑制GDH活性而調(diào)節(jié)胰島素分泌作用[5]。G.Tarantino等最近發(fā)現(xiàn)肥胖病人的血清SIRT4水平降低，雖然這可能是由于機(jī)體保存肥胖病人的線粒體氧化能力，但其與心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[6]。

IGF-1是一種多肽蛋白，依賴于生長激素作用。生長激素缺乏的矮小患兒，其體內(nèi)血清IGF-1水平有所降低。在兒童和青春期，生長激素（GH）和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）主要作用于身高線性生長，但其也作用于合成代謝并作為能量代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑[7，8]。GH/IGF-1軸的主要靶向器官是脂肪和骨骼肌，可增加成骨細(xì)胞的繁殖，調(diào)節(jié)其功能，促進(jìn)非膠原蛋白和膠原蛋白的表達(dá)，從而在肥胖和2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中具有顯著促進(jìn)作用。肥胖個(gè)體中，低IGF-1水平與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8，9]；相對于那些IGF-1水平正常的人群，低IGF-1水平的肥胖患者內(nèi)臟肥胖更明顯[10，11]。C.Di Somma等報(bào)道在1/3重度肥胖患者中其IGF-1水平明顯降低，這與內(nèi)臟肥胖和代謝綜合征發(fā)病率密切相關(guān)[10-13]。

在本次研究中，通過對比肥胖兒童和健康兒童的體格、血脂、血糖、SIRT4和IGF-1水平，發(fā)現(xiàn)肥胖組的體重、BMI、 腰圍、TG、TC、LDL-C 水平顯著高于對照組（P＜0.05），而 HDL-C、IGF-1、SIRT4水平顯著低于對照組（P＜0.05），提示肥胖兒童體內(nèi)血脂水平有所上升，IGF-1、SIRT4水平有所下降。通過對比不同肥胖程度組的IGF-1、SIRT4水平，發(fā)現(xiàn)中度肥胖組和重度肥胖組的SIRT4與IGF-1水平均顯著低于輕度肥胖組和對照組，重度肥胖組的SIRT4與IGF-1水平顯著低于中度肥胖組，輕度肥胖組和對照組的SIRT4與IGF-1水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示隨著肥胖程度的上升，SIRT4與IGF-1水平逐漸下降。經(jīng)過相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)血清 SIRT4 水平與 BMI、 腰圍、TG、TC、LDL-C、FPG、FINS 呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.05），而與 HDL-C、IGF-1呈顯著正相關(guān) （P＜0.05）。上述結(jié)果均提示SIRT4水平與血脂呈負(fù)相關(guān)，與IGF-1呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了SIRT4水平與肥胖程度的負(fù)相關(guān)系，即SIRT4水平越低，肥胖程度越高。

綜上，肥胖患者中血清SIRT4水平與肥胖程度呈負(fù)相關(guān)，與血清IGF-1水平呈正相關(guān)，存在線粒體氧化能力的負(fù)調(diào)節(jié)作用。

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