化濁解毒方聯合二甲雙胍對2型糖尿病患者LPL影響*

王 斌 ，劉 潔 ，王英月 ，曹紅波

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300193；2.天津中醫藥大學，天津 300193）

化濁解毒方是天津中醫大學第一附屬醫院吳深濤教授針對濁毒內蘊證的自擬方，現成為本院內分泌科治療糖尿病的有效驗方，在2型糖尿病血脂異常的療效上也很顯著[1-4]，但其調節糖脂代謝機制[5-6]仍未完全明確。本次研究觀察化濁解毒方聯合二甲雙胍對2型糖尿病患者脂蛋白脂酶（LPL）的影響。

1 臨床資料

1.1 病例來源 本研究納入的病例均來源于2013年5月—2014年12月天津中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科門診患者。

1.2 診斷標準

1.2.1 2型糖尿病西醫診斷標準 采用目前國際通用的1999年世界衛生組織（WHO）糖尿病專家委員會提出的糖尿病診斷及分型標準[7]，凡符合下述條件之一者可診斷為2型糖尿病：1）有糖尿病癥狀，并且任意時間的靜脈血漿葡萄糖（RPG）水平≥11.1 mmol/L。2）無典型糖尿病癥狀，空腹靜脈血漿葡萄糖（FBG）水平≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖（PBG）≥11.1mmoI/L。3）口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中，餐后2 h靜脈血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L。

1.2.2 消渴病診斷標準 根據衛生部2002年制定的《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中“中藥新藥治療糖尿病臨床研究指導原則”：凡具有口渴多飲、消谷易饑、形體漸見消瘦、尿多而甜等癥狀者即可確診。

1.2.3 濁毒內蘊型診斷標準 中醫目前沒有關于糖尿病濁毒內蘊型的確切診斷標準，根據《中藥新藥臨床研究指導原則》和《糖尿病中醫防治指南》[9]的相關內容，基本辨證要點如下。

癥狀與體征：口干多飲，口苦黏膩，頭昏蒙不清，神疲乏力，脘腹滿悶，腰膝酸軟，小便赤濁，大便黏滯或干燥，皮膚外陰瘙癢，或伴癤腫瘡瘍，或伴肌膚甲錯，或雙下肢皮膚可見褐色斑。舌脈：舌暗紅，或有瘀斑瘀點，苔白濁、黃膩或燥，脈濡數、弦滑或細澀。具備典型舌質和其他（癥狀和舌苔）至少4項，參考脈象，可辨為濁毒內蘊[10-11]。

1.3 納入標準 1）年齡18～65歲，性別不限。2）符合上述中醫診斷標準，中醫證候診斷屬消渴病濁毒內蘊者。3）未經任何調血脂的藥物治療，或服藥療程未滿1月并已停藥1周以上。4）西醫診斷符合2型糖尿病，病情穩定，且7.0mmol/L≤FBG≤11.1mmol/L，同時滿足7.0%≤糖化血紅蛋白（HbA1c）≤9.0%。5）近1月內無糖尿病酮癥、重度感染和原發心、肝、腎功能嚴重衰竭者。6）患者知情同意，并自愿接受臨床試驗且依從性良好。滿足以上全部條件者方可納入。

1.4 排除標準 符合以下任何1條，不得入選：1）1型糖尿病。2）妊娠糖尿病，妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女。3）年齡在18歲以下或65歲以上者。4）近1月內有糖尿病酮癥，酮癥酸中毒以及重度感染，或有嚴重心腦血管、肝臟、腎臟疾病及其并發癥，或合并其他內分泌疾病、自身免疫性疾病、腫瘤患者。5）目前在使用具有調節血脂的西藥、中藥及保健品等。6）懷疑或確定有藥物濫用和依賴者，或對中藥過敏者。7）依從性差，易造成病例失訪的。8）正在參與其他藥物臨床試驗者。

2 研究方法

2.1 分組方法 將符合本研究納入標準的患者100例，按就診順序隨機分為治療組和對照組，每組50例。分組方法：采用簡單隨機化分組。用SPSS 19．0軟件產生隨機數字及分組結果，并將分組結果制成分配卡放入相同序號的不透明信封里，按照患者的就診順序分配相同序號的信封，在試驗過程中嚴格遵守序號的分組進行治療。

2.2 治療方法

2.2.1 一般治療 包括糖尿病健康教育[12]、飲食控制、適當運動、心理調節等。

2.2.2 藥物治療 兩組患者均給予二甲雙胍腸溶片（由北京圣水制藥有限公司生產，批號：H10980064）250 mg口服，每日3次。治療組加服化濁解毒方（糖毒清顆粒，方藥組成為黃連、大黃、黃芩、姜黃、干姜、佩蘭、清半夏、柴胡、白僵蠶、蟬蛻、枳實、白芍，由天津中醫藥大學第一附屬醫院藥廠提供），每袋10 g，每日2袋，溫水早晚沖服。

2.2.3 療程 兩組均以治療4周為1個療程，連續觀察2個療程。

2.3 臨床指標觀察

2.3.1 療效性指標 甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、游離脂肪酸（FFA）、LPL，治療前后各檢測1次。

2.3.2 安全性指標 血、尿、便常規，心電圖、肝功能[丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）]、腎功能[尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）]均在治療前后各檢查1次，并記錄用藥期間的不良反應，包括患者自述和研究者觀察。

2.4 統計學方法 應用軟件SPSS 19．0進行數據的統計分析，所有資料檢驗均采用雙側檢驗。計量資料符合正態分布，采用均數±標準差（x±s）進行統計描述，組內前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；若呈偏態分布則用中位數與四分位數間距描述，組間比較采用非參數檢驗。計數資料以構成比表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

3 臨床資料分析

研究共入組100例，脫落9例，剔除0例，最終完成91例。兩組患者性別、年齡、病程等各項指標經統計學分析，差異均無統計學意義（P＞0．05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者性別、年齡、病程比較Tab.1 Comparison of gender,age,course of the disease between two groups of patients

4 結果

化濁解毒方對 TG、TC、HDL、LDL、FFA，以及 LPL的影響：與治療前比較，治療后治療驗組TG、TC、FFA、LDL 水平明顯降低，LPL 含量顯著增多（P＜0．01），治療后兩組間比較差異有統計學意義（P＜0．05）；治療后治療組患者HDL水平組內比較及與對照組比較均無統計學差異（P＞0．05），說明化濁解毒方能降低糖尿病患者TG、TC、FFA、LDL水平，能顯著升高患者LPL水平，但對HDL無明顯影響，見表2。

5 安全性觀察

兩組患者治療觀察期間，均未出現明顯的不良反應，兩組患者治療前后的血、尿、便常規、心電圖、肝腎功能等指標均在正常范圍內，沒有明顯變化。

6 討論

LPL是脂質代謝中的關鍵酶，在富含TG的脂蛋白代謝中起主要作用，是TG降解為甘油和游離脂肪酸反應的限速酶，與許多心血管及其相關性疾病（如動脈粥樣硬化性疾病、糖尿病、肥胖）等關系密切。研究表明[13]，2型糖尿病患者LPL活性降低是引起高TG血癥及HDL水平降低的原因,并可能是導致動脈粥樣硬化的危險因素之一。臨床研究結果顯示，經過化濁解毒方治療后，治療組患者的各血脂相關指標水平（包括 TG、TC、LDL、FFA）均顯著下降，HDL水平無明顯變化，且仍有增加趨勢，LPL水平明顯上升，且各指標改善情況均優于對照組。

表2 兩組治療前后各指標水平比較（x±s）Tab.2 Comparison of the indicators before and after treatment between two groups（x±s）

西醫糖尿病脂毒性作用的發生，與中醫濁毒理論的形成密切相關。吳深濤教授通過對消渴病病因病機的深入研究，提出濁毒為糖尿病病機啟變要素這一新的糖尿病病機理論，認為由濁致毒的演變規律貫穿糖尿病發生發展的全過程[1]，并創立了化濁解毒方治療濁毒內蘊型糖尿病。糖尿病之濁邪的生變，是因患者脾弱而不能散精，升清降濁失司，水谷精微壅滯而化生的血濁等病理產物。而濁邪本為害清之邪氣，加之其黏滯之性與毒相類，黏滯于血分癖敗腐化必釀毒性。因此，由濁至毒生變的實質與糖尿病脂毒性的形成過程和作用類似[14]。糖尿病糖脂代謝紊亂屬中醫學的消渴病范疇，其具體發病機制如《素問·奇病論》所曰：“此人必數食甘美而多肥也，肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴。”在糖尿病脂毒性機制過程的研究[15-16]中發現，高血糖與濁毒之性趨同的瘦素、脂聯素等脂肪細胞因子相關，化濁解毒方可能通過升高脂聯素水平、降低瘦素水平來調節脂代謝紊亂，最終可達到降糖效果。因此可確認脂代謝的紊亂可致2型糖尿病中的糖代謝紊亂。

二甲雙胍作為目前國內外糖尿病指南推薦治療2型糖尿病的首選用藥，不僅有直接抑制肝臟糖異生作用，同時還對減輕胰島素抵抗、減少小腸內糖吸收等方面起作用[17]。化濁解毒方是經過長期臨床實踐，根據糖尿病濁毒病機演變規律[18-19]，以化濁泄濁，輔以解毒清熱制定的方劑[20]。中藥化濁解毒方與二甲雙胍聯合應用，從降糖作用機制和靶點既有協同性，又有互補性，提高降糖療效。從化濁解毒方主要通過整體調節胃腸功能，改善糖脂代謝角度考慮，其降糖機制可能與“胃-腸-胰島軸”具有相關性[21]。通過上述試驗的研究證明，化濁解毒方能有效改善2型糖尿病患者的血脂水平，糾正血脂異常情況，并緩解患者的臨床癥狀與體征，其對血脂的部分作用機制可能是通過增加血清LPL的水平，從而影響患者的脂代謝狀況，這可能是該方改善血脂異常的機制之一。

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