B型腦鈉肽、超敏C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體及血?dú)夥治鲈诼宰枞苑渭膊〖毙约又仄诤喜⒎蝿?dòng)脈高壓患者中的表達(dá)

武紅莉,田瑞雪,葉 青,宋育佳

(北京市海淀醫(yī)院 呼吸科,北京,100080)

慢性阻塞性肺病(COPD)是一種具有氣流受限特征的疾病，其發(fā)病率、病死率逐年增高。肺動(dòng)脈高壓(PH)是COPD患者的常見并發(fā)癥，繼發(fā)的肺動(dòng)脈高壓及肺心病是導(dǎo)致COPD患者死亡及預(yù)后不良的重要因素[1]。研究[2]表明，血漿B型腦鈉肽(BNP)、纖維蛋白原(Fib)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、D-二聚體(D-Dimer)等血清學(xué)標(biāo)志物與COPD合并PH患者的預(yù)后密切相關(guān)。本研究探討慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)患者血清hs-CRP、Fib、BNP、D-Dimer及動(dòng)脈血二氧化碳分壓[p(CO2)]、動(dòng)脈血氧分壓[p(O2)]與肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年9月—2016年12月北京市海淀醫(yī)院呼吸科住院的AECOPD患者共135例。其中男88例，女47例，平均年齡(68±12)歲，病程5～40年。分為單純AECOPD組75例，男45例，女30例，平均年齡(70.82±8.55)歲,COPD病程(19.01±11.02)年，平均吸煙指數(shù)(35.01±25.01)包; AECOPD合并肺動(dòng)脈高壓組60例，男41例，女19例，平均年齡(70.55±9.56)歲,COPD病程(21.01±12.03)年，平均吸煙指數(shù)(35.02±25.01)包。COPD診斷標(biāo)準(zhǔn):符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[3]。AECOPD診斷定義為:患者出現(xiàn)超越日常狀況的持續(xù)惡化，并需要改變基礎(chǔ)COPD的常規(guī)用藥(患者短期內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多，呈膿性或黏膿性，可伴有發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn))。

排除標(biāo)準(zhǔn):肺部CT明確提示肺炎者，合并呼吸系統(tǒng)以外感染者，合并有左心功能不全，肺間質(zhì)纖維化，慢性血栓和(或)栓塞性肺高壓，風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病，原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，先天性心臟病，心臟瓣膜病變，心肌梗死，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，心房纖顫，慢性肝病，腎功能不全，急性腦出血，肺栓塞，惡性腫瘤，近期手術(shù)，睡眠呼吸暫停綜合征等疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 PASP的測(cè)定:所有AECOPD患者均于入院48 h內(nèi)采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的Vivid E9彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀，根據(jù)超聲心動(dòng)圖三尖瓣返流估測(cè)患者肺動(dòng)脈收縮壓。根據(jù)2009年9月歐洲呼吸學(xué)會(huì)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合頒布的肺動(dòng)脈高壓診治指南[4]將患者分為2組，即COPD不伴肺動(dòng)脈高壓組，肺動(dòng)脈<40 mmHg; COPD伴肺動(dòng)脈高壓組，肺動(dòng)脈壓≥40 mmHg。

1.2.2 標(biāo)本的采集及測(cè)定:所有患者均于入院初期進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)夥治鰴z查，并于24 h內(nèi)留取血樣，送檢血清hs-CRP、Fib、BNP、D-Dimer測(cè)定。BNP的濃度測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法(美國(guó)Corperation公司)，檢測(cè)范圍是0～100 pg/mL。hs-CRP的測(cè)定應(yīng)用日本日立公司生產(chǎn)的7170型生化儀，采用免疫透析比濁法測(cè)定血漿hs-CRP,檢測(cè)范圍0～3.0 mg/L。D-Dimer測(cè)定采用美國(guó)Instrumentation Laboratory Company 生產(chǎn)的D-Dimer測(cè)定試劑盒，經(jīng)免疫比濁法測(cè)定，檢測(cè)范圍0～0.232 μg/mL。Fib的測(cè)定采用法國(guó)STAGODIAGNOSTICA公司STA-R全自動(dòng)血凝分析儀測(cè)定及該公司提供的配套試劑進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)范圍2.0～4.0 g/L。血?dú)夥治霾捎玫溊锥裙旧a(chǎn)的ABL800型全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x測(cè)定及該公司提供的配套試劑進(jìn)行測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組間基線資料分析正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析用Pearson等級(jí)相關(guān)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2組男女比例、年齡、吸煙狀況無顯著差異(P>0.05)。AECOPD+PH組患者h(yuǎn)s-CRP、Fib、BNP、D-Dimer、p(CO2)均顯著高于AECOPD組(P<0.05),而p(O2)顯著低于AECOPD組(P<0.05)。見表1。多元線性回歸分析顯示,hs-CRP、Fib、BNP、D-Dimer及p(CO2)水平與收縮期肺動(dòng)脈壓呈正相關(guān)(P<0.05),而p(O2)與PASP呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表2。

3 討 論

COPD并發(fā)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制為肺血管內(nèi)皮功能失調(diào)、低氧性肺血管收縮、肺血管重構(gòu)。全身炎癥反應(yīng)是慢阻肺的關(guān)鍵特征，它在COPD的病情進(jìn)展及合并癥的形成中起著關(guān)鍵作用。COPD患者的小氣道的炎癥浸潤(rùn)程度與肺血管重塑密切相關(guān),COPD相關(guān)性PAH患者肺動(dòng)脈壁炎癥細(xì)胞的數(shù)量與血管內(nèi)皮功能呈負(fù)相關(guān)，與血管內(nèi)皮厚度呈正相關(guān)[5]。炎癥反應(yīng)也參與了COPD相關(guān)性PH的形成[6]。本研究AECOPD+PH組患者h(yuǎn)s-CRP水平較AECOPD組顯著增加(P<0.05)。hs-CRP水平與肺動(dòng)脈高壓呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了COPD患者中hs-CRP水平是肺動(dòng)脈收縮壓的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)[7]。

表1 2組患者的BNP、hs-CRP、Fib、D-Dimer、p(CO2)、p(O2)比較

與AECOPD組比較,*P<0.05。

表2 PSAP與BNP、hs-CRP、Fib及D-二聚體的相關(guān)性分析

有研究[8]發(fā)現(xiàn)在慢阻肺急性加重但無心功能不全患者中，腦鈉肽水平明顯升高，是死亡及臨床預(yù)后差的預(yù)測(cè)因素，表明腦鈉肽升高可預(yù)示COPD急性加重，是反映COPD患者全身炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，腦鈉肽在COPD伴肺動(dòng)脈高壓組明顯高于COPD不伴肺動(dòng)脈高壓組，腦鈉肽與肺動(dòng)脈高壓明顯相關(guān)，且是COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，提示全身炎癥反應(yīng)可能參與COPD繼發(fā)肺動(dòng)脈的形成，與文獻(xiàn)[8]報(bào)道相符。這可能是因?yàn)槿毖鹾投趸间罅羰菍?dǎo)致肺動(dòng)脈壓力增高最常見的兩大原因，肺動(dòng)脈壓力增高，從而刺激右心室，釋放出腦鈉肽。

纖維蛋白原(Fib)是一種由肝細(xì)胞合成分泌的凝血因子，是判定凝血功能及血液流變學(xué)狀態(tài)的重要指標(biāo)，也是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白; D-D是交聯(lián)纖維蛋白及其特異性降解產(chǎn)物。血液中D-D的出現(xiàn)表明體內(nèi)有纖維蛋白形成和溶解，二者是特異性反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志物之一[9]。有研究[10]顯示，缺氧、高碳酸血癥、感染等因素使Fib和D-D升高，而高凝狀態(tài)可導(dǎo)致并加重COPD患者的肺動(dòng)脈壓升高。還有研究[11]結(jié)果顯示，高凝狀態(tài)和肺動(dòng)脈高壓時(shí)發(fā)生微血栓栓塞的情況與血漿中Fib和D-D二聚體的含量高低具有一致性。本研究結(jié)果顯示,Fib與肺動(dòng)脈收縮壓呈正相關(guān)(r=0.277,t=3.06),故Fib可作為COPD合并肺動(dòng)脈高壓的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。AECOPD+PH組血漿D-D水平顯著高于AECOPD組(P<0.05)。提示在AECOPD+PH組患者體內(nèi)凝血狀態(tài)異常伴有繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)更加嚴(yán)重，這與相關(guān)報(bào)道[12]一致。其原因可能為伴肺動(dòng)脈高壓患者存在肺血管收縮、肺血管重塑，微小動(dòng)脈原位血栓形成，故D-D作為反映高凝狀態(tài)的指標(biāo)之一，較AECOPD組呈增加的趨勢(shì)。

本研究2組年齡、性別分布、吸煙狀況、病程均無顯著差異，相關(guān)分析和多元回歸分析中未發(fā)現(xiàn)這些因素與肺動(dòng)脈收縮壓有關(guān)，說明二者間肺動(dòng)脈壓力的差異與這些基礎(chǔ)指標(biāo)無關(guān)。本研究顯示，隨著肺動(dòng)脈壓增高,p(CO2)逐漸升高，而p(O2)逐漸下降,PASP與p(CO2)水平呈正相關(guān)(r=0.387),p(O2)與肺動(dòng)脈壓呈負(fù)相關(guān)(r=-0.253),這與形成PH的慢性肺泡低氧機(jī)制一致，表明COPD患者PH的形成與低氧性肺血管收縮、二氧化碳潴留密切相關(guān)。Skjorten等[13]研究發(fā)現(xiàn)，無論是運(yùn)動(dòng)還是靜息狀態(tài)下，p(O2)對(duì)于COPD患者PASP都是有意義的預(yù)測(cè)因子。hs-CRP、Fib、D-Dimer與BNP呈正相關(guān)，并且也提示2組肺動(dòng)脈壓力的差異與全身炎癥反應(yīng)和血液高凝狀態(tài)有關(guān)。

綜上所述,p(O2)、BNP、hs-CRP、Fib、D-二聚體是AECOPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓血液高凝狀態(tài)和獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)，全身炎癥和血液高凝狀態(tài)在AECOPD繼發(fā)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

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