內分泌療法治療乳腺癌的研究進展

王海燕,王 英,莫永森

(天津市第五中心醫(yī)院,天津,300450)

乳腺癌作為常見的女性惡性腫瘤，屬于激素依賴性腫瘤[1-3]。針對激素受體陽性、難以耐受手術治療的乳腺癌患者，實施內分泌治療具有效果顯著、不良反應少及患者耐受性好等優(yōu)勢，治療安全性較高[4-5]。近年來，隨著臨床醫(yī)學的發(fā)展，非轉移性乳腺癌患者在接受局部治療前實施內分泌治療逐漸成為研究熱點[6]。本研究對內分泌療法治療早期乳腺癌方面的研究進展進行綜述如下。

1 內分泌療法基本原理

乳腺癌內分泌療法主要選擇新輔助內分泌治療，又稱誘導內分泌治療[7]。術前內分泌治療或首次內分泌治療，其主要強調在局部治療前實施內分泌治療，最大程度使敏感乳腺癌患者采用內分泌治療后實現(xiàn)原發(fā)病灶、區(qū)域淋巴結降期，進而達到治療效果[8-9]。與傳統(tǒng)療法相比，新輔助內分泌療法不良反應輕，患者耐受性好，能夠顯著減少手術執(zhí)行范圍，縮小腫瘤降期; 與此同時，對于不適合化療或者手術的激素受體陽性乳腺癌患者，新輔助內分泌療法更加安全、可靠，是一個比較合適的選擇。內分泌療法不僅有利于部分難以接受手術治療的患者重新獲取手術治療機會，還能提高保乳手術率。新輔助內分泌治療原理和新輔助化療較為相似，均源于乳腺癌的相關動物模型研究[10]。相關研究[11-12]發(fā)現(xiàn)，切除乳腺癌原發(fā)病灶后，遠處轉移癌灶、殘留腫瘤細胞發(fā)生加速增殖情況，且外周循環(huán)內生長因子水平明顯升高。而新輔助化療是指患者在手術前，其微小轉移灶相關癌細胞未產生加速增殖情況時，及時給予患者全身藥物治療，預防微小轉移灶相關癌細胞產生加速增殖[13]。新輔助內分泌治療是用內分泌藥物替代化療藥物，發(fā)揮上述治療效果[14]。

2 內分泌治療適宜人群

激素受體陽性的乳腺癌患者實施內分泌治療能有效減小腫瘤，縮小手術范圍，并使保乳率得到提高，減少毒性，增加患者耐受度[15-17]。新輔助內分泌療法主要應用于機體狀況差、無法耐受化療與手術的老年乳腺癌患者，相關研究[18]發(fā)現(xiàn)新輔助內分泌療法病例主要選取是絕經后激素受體陽性的乳腺癌患者。針對絕經前相關乳腺癌患者，實施內分泌治療尚處于研究、探索階段[19]。相關研究[20]認為，激素受體陽性的乳腺癌患者絕經前、絕經后實施新輔助內分泌治療的相關反應較為相似。2015年圣加侖會議共識[21]提出，相關Luminal A型的乳腺癌患者不敏感化療，多數(shù)專家建議不實施新輔助化療，僅在保乳手術無法開展情況下考慮采取新輔助化療，而針對內分泌治療較為敏感的絕經后乳腺癌患者而言，選取新輔助內分泌治療是一種合理選擇。

3 內分泌療法適宜療程

芳香化酶抑制劑作為新輔助內分泌治療常用藥物，通過臨床試驗顯示經3～12個月治療，患者客觀緩解率達到40%～80%，其中少數(shù)患者產生早期進展性疾病，但多數(shù)患者經芳香化酶抑制劑內分泌治療后能實施保乳手術[22]。芳香化酶抑制劑內分泌治療6～12個月后臨床療效優(yōu)于4個月[23]。相關研究[24]顯示，給予患者新輔助內分泌治療3～4個月，部分患者治療反應最大化時間>6個月，結果表明4～6個月的新輔助內分泌治療能對療效進行評估，個體化治療時間便于提高療效。2015年圣加侖會議共識[25]提出，臨床選用新輔助內分泌治療主要依據(jù)療效及不良反應、并發(fā)癥等綜合評估結果實施個體化治療，多數(shù)專家建議新輔助內分泌治療需持續(xù)4～8個月，或達到治療反應最大化。

4 評估內分泌治療療效

傳統(tǒng)檢測新輔助治療過程中抗腫瘤效果多以乳腺鉬靶為主，而與CT、PET比較，乳腺MRI在臨床診斷中應用越來越廣泛，但仍存在假陽性、假陰性發(fā)生風險，故常需聯(lián)合多種評估方法對新輔助治療過程中抗腫瘤效果進行評估，進而選取個體最佳手術時間窗[26]。新輔助內分泌治療能使保乳率提高，可用于臨床評估預后。局部晚期乳腺癌患者實施新輔助內分泌治療后，抗腫瘤效果相關病理學評估逐漸發(fā)展為重要手段[27]。研究[28]顯示，新輔助內分泌治療后存在病理性改變，包括病理完全緩解(pCR)、病理部分緩解(pPR),和無改變的患者無病生存期存在較大差異。FDA指出,pCR能對臨床效益進行合理預測，故可用于評估新輔助內分泌治療效果。相關研究顯示,pCR無法代替乳腺癌無病生存率(DFS)、總生存率(OS)成為治療終點。但pCR能視為劑量密集方案等特定治療案例、三陰性乳腺癌等特定類型的乳腺癌治療、人類表皮生長因子受體2(HER2)等陽性型乳腺癌治療效果評估方案[29-30]。

5 內分泌治療藥物與療效對比

他莫昔芬、第3代芳香化酶抑制劑作為目前臨床醫(yī)學實施新輔助內分泌治療主要用藥[31],其中第,3代芳香化酶抑制劑主要包括甾體類(依西美坦)、非甾體類(阿那曲唑、來曲唑)。目前，臨床醫(yī)學針對新輔助內分泌治療的研究多集中于第3代芳香化酶抑制劑、他莫昔芬療效比較[32]。相關研究[33]顯示，新輔助內分泌治療選用第3代芳香化酶抑制劑的療效優(yōu)于他莫昔芬，在開展新輔助內分泌治療前，乳腺癌患者內僅存在14.0%患者能實施手術治療，且無患者能實施保乳手術治療; 將乳腺癌患者分成2組，分別實施4個月他莫昔芬、來曲唑治療后，來曲唑組患者治療效果優(yōu)于他莫昔芬組，且來曲唑組患者的總體反應率、保乳手術可行率均高于他莫昔芬組[34]。同時有研究表明，將乳腺癌患者分成3組，分別接受3個月的他莫昔芬、阿那曲唑、他莫昔芬聯(lián)合阿那曲唑治療，結果表明阿那曲唑組患者總體反應率高于他莫昔芬組、聯(lián)合組。但臨床醫(yī)學針對第3代芳香化酶抑制劑的藥效比較尚無較多報道。

6 內分泌治療效果用生物學標志物預測

研究[35]發(fā)現(xiàn)，生物學標志物在預測乳腺癌患者采取新輔助內分泌治療效果方面具有一定應用價值，如激素受體表達水平及組織類型、增殖指數(shù)(Ki-67)、腫瘤組織學分級等。研究[36]顯示，新輔助內分泌治療的反應率與雌激素受體(ER)表達水平有關，若ER表達水平過高，新輔助內分泌治療的乳腺癌患者反應率升高; 且隨著ER表達水平增高，實施新輔助內分泌治療的乳腺癌患者在治療后2、12周，其Ki-67表達水平出現(xiàn)顯著下降。因此，在實施新輔助內分泌治療前，根據(jù)局部晚期乳腺癌患者的Ki-67表達水平測定值能預測化療效果，相關研究[37]發(fā)現(xiàn)，Ki-67基線水平升高是臨床預測pCR相關獨立因素。而在新輔助化療后患者的Ki-67表達水平和預后存在一定關聯(lián)，若新輔助化療后患者的Ki-67表達水平升高，患者的預后越差。故可將Ki-67表達水平作為臨床評估新輔助內分泌治療后效果重要標志物，存在重要的評估預后價值[38]。乳腺癌基因檢測被不斷用于預測新輔助內分泌治療反應率，其中基因檢測主要包括ER、調控基因、孕激素受體PR、擴增基因等，如21基因檢測，或復發(fā)風險評分具有更高預測價值。與免疫組化比較，基因檢測具有更高的準確性[39]。ER陽性的乳腺癌患者中，其PAM50分型分析能選出適宜的新輔助治療患者; 但對多數(shù)患者而言，實施基因檢測難度較大。目前，研究[40]發(fā)現(xiàn)ER陽性乳腺癌的基因檢測仍難以區(qū)分患者是否能免疫化療或接受化療后能達到pCR。但與基因檢測比較，免疫組化檢測易于推廣。

7 小 結

內分泌治療與化療均能有效發(fā)揮腫瘤降期作用，使保乳率得到有效提高[6]。針對HR陽性低復發(fā)風險的相關乳腺癌患者，實施新輔助內分泌治療的療效與化療相當，且患者接受度更高，故針對不適合用化療治療或是HR陽性的乳腺癌患者，實施新輔助內分泌治療是一種理想選擇。與他莫昔芬比較，芳香化酶抑制劑具有更高的優(yōu)越性，特別是針對絕經后乳腺癌患者，且延長新輔助內分泌治療療程能從一定程度上提高臨床反應率、保乳率; 但針對內分泌治療的適宜人群、選擇或搭配最佳藥物、合理制定最佳療程、聯(lián)合靶向藥物、分析內分泌治療耐藥性、選取可靠因子預測療效等相關問題，有待進一步研究。中國乳腺癌患者多為絕經后婦女，故內分泌治療的研究多集中于絕經后患者，針對絕經前患者應用內分泌療法的效果與絕經后是否相當，有待進一步深入研究。

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