P物質在痛覺過敏中作用的研究進展

劉晴晴，劉永哲 綜述 高明龍 審校

P物質(substance P，SP)是一種具有雙向特性的神經遞質：一方面參與痛覺的調控，是一種傷害性傳入神經遞質；另一方面也參與抗傷害性感受作用，產生鎮痛的效果。雖然SP參與了內源性痛覺調制，但是抗傷害性感受作用的機制仍然不清楚。而在痛覺過敏的發生過程中SP到底是起到了促進作用，還是保護作用，或者是一個動態平衡對抗的作用呢？本文從SP的特性、SP與痛覺過敏的發生變化及可能發生的機制等幾個方面來論述SP在痛覺過敏的作用。

1 SP的特性

SP是一種神經肽，也被稱為速激肽，SP的受體又為速激肽受體，速激肽受體屬于7次跨膜G蛋白偶聯受體一族，速激肽受體分為速激肽1(NK-1)、速激肽2(NK-2)和速激肽3(NK-3)，在SP與速激肽受體的結合中，NK-1與SP結合能力最強、發揮作用較強大，因此NK-1受體也稱為SP受體。NK-1廣泛分布于身體的神經系統中，中樞部位主要分布在紋狀體、杏仁核、皮層、下丘腦、中腦及脊髓背角的淺層[1]。在神經元細胞體和無髓鞘纖維中大量的SP主要集中在神經末梢的突觸小體中[2]，由于他們分布廣的特性，SP和NK-1受體結合參與各種功能，如運動、阿片類藥物的強化、焦慮、呼吸、炎性反應和疼痛傳遞等[3，4]。而在脊髓中的SP僅存在于脊髓背角區域，并且以淺層密集，脊髓淺表背角又是第一個從外周傳入神經傳遞到中樞神經的疼痛突觸位點，因此有些研究猜測脊髓背角區域的SP有可能是疼痛信號的開啟點。SP酶解產生的一端 N 端片段則可以對痛覺信息進行調節，從而降低對疼痛的敏感度，抑制疼痛，達到鎮痛的作用，低劑量的SP從神經中樞或消化道等處給予，可以達到鎮痛效果，產生的機制可能與內源性阿片樣物質釋放增加有關[5]，并且在Parenti等[6]的研究中同樣也發現類似的鎮痛作用，而SP的另一端C末端氨基酸序列是其活性中心，代表著SP的特異性，傳遞傷害性刺激，也就是對疼痛信息進行傳遞，在中樞或者外周受到傷害性刺激的模型中發現傷害性刺激引發了SP的釋放，并且通過NK-1在上行運輸和下行痛覺調制扮演這重要的角色[7]。Teodoro等[8]研究發現外周SP / NK1系統參與與炎性反應或神經損傷相關的熱痛覺過敏。

2 SP與痛覺過敏

引發疼痛的刺激是傷害性刺激，并且只有在強烈的或有害的刺激下產生，而痛覺過敏患者存在自發性疼痛和敏感性改變，最主要的表現是痛閾的下降，這也意味著痛覺過敏來源主要是非傷害性刺激或者零刺激，由此看出兩者機制不同[9]；所以我們必須同時發展診斷工具來識別這些機制及機制特異性的藥物。雖然痛覺過敏的機制沒有明確闡明，但是谷氨酸系統的激活、NMDA受體及遺傳等機制已經大量報道。

SP作為傷害信息傳入纖維的神經遞質，在疼痛發生時表達增加，NK-1受體也隨之表達上調，研究發現脊髓淺層背角的SP隨著機械誘發疼痛的減輕而下降[10]， 另外Chiba等[11]在紫杉醇誘導的機械性痛覺過敏模型中發現，應用紫杉醇4 mg治療劑量時脊髓背角淺層的SP表達顯著增加，鞘內注射SP會產生的痛覺過敏和疼痛相關的行為，同時也觀察到 NK-1受體高度表達[12]，這也意味著SP在脊髓傷害性處理中起著重要的作用。另外，從抑制SP和NK-1受體方面觀察，也證明了SP在痛覺過敏中的現象，Khasabov等[13]將選擇性NK-1受體激動藥注射大鼠體內可以產生劑量依賴性機械和熱痛覺過敏，而向已誘發關節炎的大鼠關節內注射 NK-1 受體拮抗藥，發現SP表達減少，痛覺過敏也明顯減輕[14]，并且在NK-1受體缺陷的小鼠模型中發現痛覺過敏減輕[15]。可見SP及其受體NK-1在痛覺過敏的形成和維持中也起著重要的作用[16,17]。

3 可能的機制

3.1 谷氨酸系統 受到傷害性刺激后，谷氨酸系統被激活后釋放谷氨酸，然后與N-甲基-D天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA) 受體結合，通過胞內傳導進而產生傷害性的行為。在痛覺過敏模型中，大量研究已經證明谷氨酸系統的激活以及星形膠質細胞的活化可以調控痛覺過敏[18]，已有研究證明SP可以活化星形膠質細胞[19]，另外研究表明在中樞端釋放的 P 物質能直接或間接通過促進谷氨酸等的釋放參與痛覺傳遞[20]，這也說明SP可以通過參與谷氨酸系統的激活等來增加痛覺信息的傳遞，進而對痛覺過敏進行調控。

3.2 細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)磷酸化 Woolf等[21]研究發現，在痛覺過敏發生中參與的炎性介質，如前列腺素E2(PGE2)、緩激肽(BK)和神經生長因子(NGF)，激活外周末端的細胞內激酶使其磷酸化。ERK是絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)家族的一員，是一種傳遞絲裂原信號的信號轉導蛋白，屬于絲裂原活化蛋白激酶家族重要成員，通過磷酸化激活該條信號通路從而參與調節細胞的增殖、分化、疼痛信號的轉導等多種生物反應，并通過抑制 ERK磷酸化減輕疼痛[22]。Nakamura等[23]研究證明，外周傷害性刺激引起SP激活ERK，使其磷酸化成P-ERK，SP-NK1R-ERK系統可以縮短疼痛持續時間。除此之外，有學者發現在脊髓后角的磷酸化ERK也可以耦合谷氨酸系統，通過NMDA調控痛覺過敏[24,25]，因此，使用氯胺酮(NMDA受體拮抗藥)用于麻醉降低痛覺過敏，可能跟ERK的磷酸化發生了一些抑制作用有關。

3.3 NO途徑 一氧化氮(nitric oxide, NO)由L-精氨酸的一氧化氮合成酶(NOS)合成，是一種信號分子，在中樞和外周神經內傳遞細胞間及細胞內信號,主要功能是環鳥苷酸(cGMP)的產生和蛋白激酶G(PKG)的激活，在神經病理性疼痛及痛覺過敏的發生和持續過程中發揮重大作用。而且研究發現NO參與大鼠背根神經節持續機械刺激性痛覺過敏的瞬時受體電位香草素4-一氧化氮(TRPV4-NO)分子機制信號通路[26]。在鞘內注射嗎啡的主要代謝物之一嗎啡-3-葡糖苷酸(M3G)間接激活NK-1受體，進而導致脊髓背側 NO釋放[27]，NO-cGMP-PKG途徑在傷害感受行為中起重要作用，而且SP加入星形膠質細胞培養后，誘發了星形膠質細胞活化并且增加了NO的表達[28]，可見SP的釋放加上NK-1受體的激活或許間接促進了NO的釋放，從而通過NO對痛覺的調制加大SP對痛覺過敏的誘導產生。

3.4 C-fos 在一定程度上，fos陽性神經元的數量與所受刺激強度成正比，c-fos的表達可視作為神經元接受傷害性刺激激活的標志。最近的研究表明，UVB照射誘導大鼠和人類在UVB暴露后24 h達到高峰的原發性和繼發性痛覺過敏，在誘導24、48 h后發現背角和中央管周圍區域的c-fos免疫反應[29]。另外將NK-1受體激動劑給予到延髓腹內側髓質處產生劑量依賴性機械和熱痛覺過敏，并發現脊髓背角區域中c-fos表達增加[13],鞘內注射嗎啡或攜帶睫狀神經營養因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)小干擾RNA(HSV-siCNTF)可顯著降低伴有星形膠質細胞肥大的機械性異常性疼痛和熱痛覺過敏，SP陽性神經纖維數量明顯減少，而且與c-fos表達降低一致[30]。從中我們發現痛覺過敏中SP表達增加，或許會通過c-fos的表達增加來加強SP對痛覺信息的傳遞。

綜上所述，SP主要是通過增加痛覺信息的傳遞及促進敏化來調控痛覺過敏，雖然痛覺過敏的發生發展中涉及多個通路，SP也不是發揮調控作用的主要線路，但是通過SP我們認識到痛覺過敏的產生和痛覺信息的傳遞有著密切聯系，未來NK-1受體抑制藥或許可以成為治療痛覺過敏的一個新方向和新選擇。當然我們也深信隨著時間的發展痛覺過敏的機制會更加明確，治療措施也會逐漸優越化，提高痛覺過敏患者的生活質量措施既能深入靶點又可以達到個性化治療。