重度OSAHS患者使用無創通氣后體內褪黑素水平變化

陳琳，楊陽

（四川省人民醫院呼吸與危重癥醫學科，四川 成都 610072）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obst ructive sleep apnea-hypoxia sydrome，OSAHS）因夜間睡眠過程中出現反復上氣道塌陷而出現呼吸暫停/低通氣，伴隨夜間打鼾、白天嗜睡、記憶力減退等臨床表現。該綜合征在69歲以下人群中患病率為2%～4%，肥胖人群的發病率更高[1]。可以引起一系列器官功能受累表現，其中包括高血壓、高血脂、高血糖等代謝紊亂癥候群。許多研究表明OSAHS因為夜間微覺醒造成交感神經興奮，對體內多種內分泌激素均有影響。褪黑素是由大腦松果體分泌的一種激素，具有調節睡眠節律和強大的抗氧化作用，OSAHS患者也存在褪黑素分泌減少的表現[2]，本研究擬給予CPAP（Continuous positive airway pressure）無創呼吸機治療3個月，觀察患者體內褪黑素水平的變化情況以及臨床白天嗜睡、記憶力下降的癥狀改善情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月～2017年1月四川省人民醫院睡眠中心經多導睡眠圖監測（Polysomnography monitoring，PSG）明確診斷的重度OSAHS（睡眠呼吸暫停指數apnea hypopnea index，AHI＞40次/h）患者40例作為研究對象，OSAHS的診斷標準參考中華醫學會呼吸病分會睡眠呼吸疾病學組診斷標準[3-4]。所有入選研究的患者均對CPAP呼吸機治療有較好的依從性，每2周隨訪1次患者使用呼吸機的情況。排除嚴重臟器功能不全、有出凝血疾病、不穩定的惡性腫瘤、嚴重認知功能障礙的人群，長期服用含褪黑素類保健藥品的人群也需剔除研究。研究時間持續3個月，每天夜間呼吸機治療時間需保證＞4小時，3個月后復查PSG檢查及ESS評分，對于依從性差的患者剔除出研究隊列。上述研究方案經四川省人民醫院醫學倫理委員會批準，最終納入研究的患者均簽署同意監測體內褪黑素水平的知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 睡眠呼吸暫停監測：睡眠呼吸暫停的監測采用多導睡眠圖，包括血壓、心率、脈搏監測，夜間最低血氧飽和度、平均血氧飽和度、血氧飽和度＜90%時間所占比、腦電波等。所有最終進入研究的患者都進行了至少2次PSG監測，每次PSG監測前都重新做ESS（Epwor th sleep scale）評估患者癥狀有無好轉，整個研究過程禁止患者使用鎮靜催眠藥，過量的酒精和咖啡。

1.2.2 血褪黑素水平的監測：患者在兩次PSG監測當晚10:00pm、次日2:00am、7:00am采用留置針的方式各采血4ml，采血過程盡量不干預睡眠監測。標本采集后以3 000轉/分離心取上清放置于-80℃冰箱內避光冷凍統一檢測。褪黑素的檢測采用ELISA試劑盒檢測（R&D systems America）。

1.3 統計學方法 本研究數據均用SPSS 23.0統計軟件處理，計量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料 入選的患者當中有1例患者因突發膽囊炎膽結石需要手術而退出研究，另有7例患者因較差的依從性也退出研究（未完成每個夜間使用呼吸機＞4 h，連續3個月），3個月后有32例定期參加隨訪的患者過來復查PSG監測和ESS評分。這32例患者納入最終研究人群，其中男23例，女9例，平均年齡（52±21）歲，平均BMI（Body Mass Index）（29.7±3.2）kg/m2，平均 AHI（Apnea hypopnea index）（47.6±4.1），合并有晨起高血壓表現，且以舒張壓升高為主。使用的呼吸機壓力設置為10～25 cmH2O。3個月后復查的指標對照如表1所示，患者的白天嗜睡癥狀得到明顯的改善，夜間最低氧飽和度通過呼吸機治療得以改善，且晨起血壓明顯降低。

表1 OSAHS患者采用CPAP治療3個月前后一般資料比較（±s）Table1 Patientsw ith OSAHSwere treated w ith CPAP for 3monthsof generaldata comparison(±s)

表1 OSAHS患者采用CPAP治療3個月前后一般資料比較（±s）Table1 Patientsw ith OSAHSwere treated w ith CPAP for 3monthsof generaldata comparison(±s)

注：OSAHS，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣；CPAP，持續氣道內正壓通氣；BMI，身體質量指數；ESS，Epwor th嗜睡評分；AHI，睡眠呼吸暫停低通氣指數；BP（blood pressures）血壓

P值0.071 0.033＜0.001 0.028 0.133＜0.001 0.847項目BMI（kg/m2）ESS評分AHI（次/分）夜間最低氧飽和度（%）夜間平均氧飽和度（%）晨起 BP（mmHg）平均心率（次/分）治療前29.7±3.2 13.1±4.3 47.6±4.1 72.5±10.6 88.7±6.1 133.7±24.6/107.3±11.8 73.9±21.6治療后23.6±2.9 4.3±2.1 9.5±3.2 92.3±2.2 95.6±1.8 121.9±12.3/89.4±13.5 71.3±3.4

2.2 CPAP治療前后褪黑素水平的變化 接受CPAP治療的重度OSAHS患者，堅持每天夜間呼吸機使用時間超過4 h持續3個月，其治療前后各時間點的褪黑素水平如表2所示，治療后各個時間點的褪黑素水平較前均有所增加，除了晨起7:00 am褪黑素水平無明顯差異外，其他時間點均有統計學意義。經呼吸機治療后患者AHI指數下降，白天嗜睡癥狀明顯緩解，體內褪黑素水平整體升高，尤其是凌晨2:00 am的褪黑素水平明顯升高，與正常個體的褪黑素水平分布曲線一致。

表2 重度OSAHS患者經3個月CPAP治療后不同時間點褪黑素水平（±s）Table2 Patientsw ith severeOSAHShadmelatonin levelsatdifferent time pointsafter3monthsof CPAP treatment±s)

表2 重度OSAHS患者經3個月CPAP治療后不同時間點褪黑素水平（±s）Table2 Patientsw ith severeOSAHShadmelatonin levelsatdifferent time pointsafter3monthsof CPAP treatment±s)

P值0.044 0.015 0.09時間10:00 pm 2:00 am 7:00 am治療前16.74±6.32 27.52±10.48 34.92±13.37治療后43.37±11.54 76.02±14.21 64.33±18.53

2.3 褪黑素水平與臨床其他監測指標的相關性分析 夜間最低血氧飽和度與10:00 pm、2:00 am和7:00 am的褪黑素水平分別做相關性分析發現，最低血氧飽和度和不同時間點的褪黑素水平均有較好的相關性，R值分別為0.877（P=0.022）、0.929（P=0.007）和0.904（P=0.013）；控制了CPAP治療的影響因素后進行偏相關分析結果發現，2:00 am的褪黑素水平與AHI相關（r=0.915，P=0.029），與ESS評分相關（r=0.816，P=0.092）比較差異無統計學意義；7:00 am褪黑素水平與AHI顯著相關（r=0.96，P=0.009），與ESS評分結果也顯著相關（r=0.882，P=0.048）。

3 討論

褪黑素是人體松果腺分泌的一種神經激素，通過傳遞光照周期信號，具有調節人體晝夜節律的作用，目前新的研究發現MT還具有抗氧化及免疫調節作用[5]。健康人群中褪黑素的分泌曲線有典型的特征性，其在夜間處于深睡眠階段的2:00 am～4:00 am分泌達高峰，醒后褪黑素分泌水平降低，白天的褪黑素水平可能只有夜間的1/10～1/5[5-6]。而且褪黑素的分泌水平隨著年齡的增長而呈現明顯降低的趨勢。重度睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥的患者一方面由于夜間頻繁的低通氣/氣道閉塞而發生微覺醒[7]，導致夜間睡眠質量差影響MT在夜間的正常分泌，另一方面由于頻繁的缺氧/復氧可以通過氧化應激性損傷引起一系列神經內分泌激素分泌異常，其中包括MT，并繼發嚴重的代謝紊亂綜合癥[5，7]。

我們的研究評估了32例重度OSAHS患者體內褪黑素水平的變化情況，以及使用CPAP治療對這些患者褪黑素水平的影響。結果發現：①重度OSAHS患者褪黑素水平明顯降低，凌晨2:00am分泌減少，且出現分泌高峰期延后，在7:00 am反而出現較高水平的MT水平；②給予重度OSAHS患者以CPAP干預后，體內的褪黑素水平整體升高，升高的差異具有統計學意義，且MT濃度曲線在凌晨2:00 am達高峰，白天分泌減少，與正常人群體內MT分泌的特征一致[8-10]；③夜間最低血氧飽和度與不同時間點的褪黑素水平均有顯著相關性，褪黑素水平升高后伴隨有血氧飽和度的改善；④2:00 am和7:00 am的褪黑素水平與患者AHI和ESS評分結果具有較好的相關性，在控制了CPAP治療的因素后仍有統計學意義（除2:00 am的MT與ESS之外）。

其實不同時間點MT分泌水平是不同的，我們之所以截取夜間睡眠前后及睡眠過程中的MT水平進行分析，是因為這個時間段內患者有睡眠質量造成MT變化的直接影響，可以直觀發現夜間血氧飽和度下降與MT分泌減少有關，通過CPAP呼吸機治療減少微覺醒后夜間最低血氧飽和度和平均血氧飽和度升高，MT的夜間分泌也增加。另外，OSAHS患者的白天嗜睡也會導致白天的MT分泌水平發生改變。有研究者報道OSAHS患者午后血中褪黑素水平較健康對照人群有明顯的升高，即這部分患者夜間MT分泌減少，白天分泌增多，存在較為嚴重的MT分泌節律紊亂[6]。

我們的研究對OSAHS患者存在MT分泌減少和分泌節律紊亂的現象進行了觀察，并發現通過CPAP治療干預可以改善其MT分泌紊亂[11-12]，這是基于現象的觀察性研究，對于OSAHS患者發生MT分泌節律和分泌量顯著改變的機制并不清楚，可能與松果體功能下降有關。有研究報道顯示長期的睡眠呼吸紊亂可能通過氧化應激損傷，選擇性激活依賴核因子kB（NF-kB）影響松果體的功能，從而導致褪黑素的分泌量減少，其次在應激狀態下褪黑素受體降低也是影響褪黑素功能發揮的重要影響因素[13-14]。褪黑素通過氧化應激參與了包括OSAHS在內的多種疾病，如支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病患者中也可以發現其體內的MT水平下降，通過外源性補充褪黑素可以改善部分患者的睡眠質量和失眠狀況[15]。

綜上所述，本研究結果發現OSAHS患者存在體內褪黑素分泌水平下降的現象，可通過CPAP呼吸機治療在改善OSAHS患者整體癥狀的基礎上，提高褪黑素分泌水平，對OSAHS患者睡眠監測及治療提供一定的參考價值。為完善我們的研究結果，需要進一步進行24小時褪黑素水平的監測，真正繪制重度OSAHS患者的褪黑素分泌曲線，并同時向機制研究努力，以期獲得更好的研究結果。

[1] Togeiro SM,Carneiro G,Ribeiro Fi lho FF,et al.Consequences of obst ructive sleep apnea on metabolic prof i le:a Population-Based Survey[J].Obesity(Silver Spring),2013,21(4):847-851.

[2] Hernandez C,Abreu J,Abreu P,et al.Nocturnal melatonin plasma levels in patients with OSAS:the effect of CPAP[J].J Eur Respir J,2007,30(3):496-500.

[3] 中華醫學會呼吸學會睡眠呼吸疾病學組.阻塞性睡眠暫停低通氣綜合征診治指南（草案）[J].中華內科雜志,2003,15(3):594-597.

[4] 中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組,李慶云.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者持續氣道正壓通氣臨床應用專家共識(草案)[J].中華結核和呼吸雜志,2012,35(1):13-17.

[5] Claustrat B,Brun J,Chazot G.The basic physiology and pathophysiology of melatonin[J].Sleep Med Rev,2005,9(1):11-24.

[6] Ul fberg J,Micic S,St rem J.Af ternoon serum-melatonin in sleep disordered breathing[J].J Intern Med,1998,244(2):163-168.

[7] Svatikova A,Wolk R,Lerman LO,et al.Oxidative st ress in obstructive sleep apnea[J].Eur Hear t J,2005,26(22):2435-2439.

[8] Haimov I,Laudon M,Zisapel N,et al.Sleep disorders and melatonin rhythms in elder ly people[J].BMJ,1994,309(6948):167.

[9] Dahitz M,Alvarez B,Vignau J,et al.Delayed sleep phase syndrome response to melatonin[J]. Lancet,1991,337(8750):1121-1124.

[10]Reiter RJ.The melatonin rhythm:both a clock and a calendar[J].Experientia,1993,49(8):654-664.

[11]Epstein LJ,Kristo D,St rol lo PJ Jr,et al.Clinical guidel ine for the evaluation,management and longterm care of obst ructive sleep apnea in adul ts[J].J Clin Sleep Med,2009,5(3):263.

[12]Gi les TL,Lasserson TJ,Smith BJ,et al.Continuous positive airways pressure for obst ructive sleep apnoea in adul ts[J].Cochrane Database Syst Rev,2006:CD001106.

[13]Mul ler HL,Handwerker G,Wol lny B,et al.Melatonin secretion and increased daytime sleepiness in chi ldhood craniopharyngioma patients[J].J Clin Endocrinol Metab,2002,87(8):3993-3996.

[14]Vural EM,van Munster BC,de Rooi j SE.Optimal dosages for melatonin supplementation therapy in older adul ts:a systematic review of current literature[J].Drugs Aging,2014,31(6):441.

[15]Gumral N,Naziroglu M,Ongel K,et al.Antioxidant enzymes and melatonin levels in patients with cronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease during stable and exacerbation periods[J].Cel l Biochem Funct,2009,27(5):276-283.