苦碟子注射液聯合別嘌醇預處理對經皮冠狀動脈介入治療圍手術期心肌損傷及血管內皮功能的影響

白菊芳,李 萍

(廣州中醫藥大學附屬重慶市北碚區中醫院,重慶 400700)

經皮冠狀動脈介入術(PCI)是目前被公認為治療冠狀動脈性疾病的首選血運重建方法，能夠顯著改善缺血性心臟病的臨床癥狀，但術后早期仍存在一定的并發癥。有研究表明，在擇期行PCI的患者中，約有30%的患者術后24 h內會發生圍手術期心肌損傷[1]。雖然大部分損傷患者并無明顯的臨床癥狀，但圍手術期心肌損傷的發生仍然增加了患者的主要心臟不良事件(MACE)[2]。因此，如何加強圍術期心肌保護，減少圍手術期心肌損傷的發生就成為了臨床醫師關注的重點。既往臨床中多采用西藥預處理治療方式加強圍術期心肌保護，可降低圍術期心肌損傷發生率[3]。別嘌醇作為一種黃嘌呤氧化酶競爭抑制劑，除了具有治療痛風的作用外，還能夠抑制氧自由基合成，改善微循環，抑制炎性反應，對急性心肌梗死具有一定的心肌保護功效[4]。最近，《經皮冠狀動脈介入治療(PCI)圍手術期心肌損傷中醫診療專家共識解讀》[5]中強調了在西藥治療基礎上，采用中藥聯合治療能夠有效防治圍手術期心肌損傷。本研究觀察了苦碟子注射液聯合別嘌醇預處理對PCI治療圍手術期心肌損傷及血管內皮功能的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取我院2016年2—11月收治的150例擬擇期行PCI術治療的穩定型心絞痛患者為研究對象，年齡49～75歲；均具有典型的心絞痛發作史，冠狀動脈造影(CAG)證實為主要的心外膜血管(左前降支、回旋支、右冠狀動脈)狹窄≥75%；患者同意參加本項研究并自愿簽署知情同意書。排除近3個月內急性心肌梗死者，不穩定型心絞痛者，伴急性腦血管疾病及嚴重肝腎功能不全、血液系統疾病、嚴重感染性疾病者，NYHA心功能分級Ⅳ級者，左室射血分數(LVEF)<30%者，PCI術前任何原因引起的cTnI、CK-MB高于正常上限者，既往長期服用別嘌醇的痛風患者。將150例納入研究的患者隨機分為觀察組和對照組各75例，2組年齡、冠心病病程、合并基礎病、NYHA心功能分級、冠脈病變部位及病變支數、PCI術中置入支架數、支架種類、直徑、長度、擴張最大壓力、擴張持續時間、術中應用替羅非班情況比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

組別n置入支架數/個支架總長度/mm支架直徑/mm藥物洗脫支架/個普通支架/個擴張最大壓力/kPa擴張持續時間/s替羅非班應用/例觀察組75983.0±0.319.0±2.279191485.0±155.86.9±0.821對照組751013.1±0.419.8±2.483181479.1±139.06.7±0.623

1.2 治療方法 2組入院后均給予冠心病標準化藥物治療，包括氯吡格雷、阿司匹林、硝酸酯類、低分子肝素、他汀類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等。2組PCI術均嚴格按照《中國經皮冠狀動脈介入治療指南2012(簡本)》[6]實施，依據Judkins法給予置入支架。選用美國Philips H3000血管造影儀，美國Medtronic公司生產的NC Sprinter型球囊。對照組在以上治療基礎上于術前3 d給予別嘌醇300 mg/d頓服，觀察組在對照組基礎上給予苦碟子注射液(沈陽雙鼎制藥有限公司生產，規格：10 mL/支)40 mL+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜滴，1次/d，手術當天置入導管前給予苦碟子注射液靜推20 mL。

1.3 觀察指標 ①檢測2組PCI術前及術后8 h、24 h血漿肌鈣蛋白Ⅰ(cTnI)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、內皮素-1(ET-1)、血管性假血友病因子(vWF)、一氧化氮(NO)水平及血流依賴性舒張功能(FMD)，其中血漿ET-1、vWF采用酶聯免疫法(ELISA) 測定，NO采用放射免疫法測定，FMD采用多普勒超聲先測出肱動脈內徑和血流變化，計算出FMD[8]。②記錄2組術前及術后8 h、24 h cTnI和CK-MB陽性率，按照《中國經皮冠狀動脈介入治療指南2012(簡本)》[6]及文獻[7]中判斷圍術期心肌損傷的標準：基線cTnI和CK-MB水平正常者，接受PCI后，其心肌損傷標記物超過正常參考值上限為圍術期心肌損傷，本研究中cTnI≥0.1 μg/L為陽性(+)；CK-MB≥25 IU/L為陽性(+)。③觀察術后8 h、24 h內再灌注心律失常的發生情況(頻發室早、室速、室顫、傳導阻滯)。

2 結 果

2.1 2組PCI術前及術后8 h、24 h血漿cTnI、CK-MB、NT-proBNP、hs-CRP水平比較 2組術后8 h、24 h血漿cTnI、CK-MB、NT-proBNP、hs-CRP水平均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組上述指標水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.2 2組PCI術前及術后8 h、24 h cTnI、CK-MB陽性率比較 觀察組術后8 h、24 h cTnI和CK-MB陽性率均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組PCI術前及術后8 h、24 h血漿cTnI、CK-MB、NT-proBNP、hs-CRP水平比較

組別nNT-proBNP/(ng/L)PCI術前PCI術后8hPCI術后24hhs-CRP/(mg/L)PCI術前PCI術后8hPCI術后24h觀察組75114.51±25.29189.29±30.82①②245.21±41.76①②4.18±0.818.20±1.35①②11.45±2.44①②對照組75116.36±23.22240.73±38.85①313.56±54.52①4.20±0.6913.82±1.78①16.76±3.20①

注：①與PCI術前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組PCI術前及術后8 h、24 h cTnI、CK-MB陽性率比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.3 2組PCI術后8 h、24 h內再灌注心律失常發生情況比較 觀察組術后8 h、24 h之內的再灌注心律失常(頻發室早、室速、室顫、傳導阻滯)總發生率均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組PCI術后8 h、24 h內再灌注心律失常發生情況比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.4 2組PCI術前及術后8 h、24 h內血管內皮功能相關指標比較 2組術后8 h、24 h血漿ET-1、vWF水平均顯著升高(P均<0.05)，但觀察組明顯低于對照組(P均<0.05)；NO和FMD均明顯降低(P均<0.05)，但觀察組均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5 2組PCI術前及術后8 h、24 h內血管內皮功能相關指標比較

組別nFMD/%PCI術前PCI術后8hPCI術后24hvWF/%PCI術前PCI術后8hPCI術后24h觀察組756.29±1.205.31±1.18①②4.72±0.95①②101.82±11.53142.21±14.30①②168.81±15.47①②對照組756.30±1.314.63±1.10①3.95±0.85①100.90±14.89165.29±16.73①188.26±13.20①

注：①與PCI術前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

盡管PCI技術在臨床中已經日臻成熟，但是仍不可避免地會造成圍術期心肌損傷，因此加強PCI術圍術期的心肌保護已經成為臨床上必不可少的重要環節。圍術期心肌損傷的發生類型主要包括Ⅰ型(近端型)和Ⅱ型(遠端型)，前者表現為在PCI中球囊擴張及支架植入期間，冠脈近端血管出現急性阻塞[9]；后者主要表現為解剖或功能上的微循環阻塞。臨床中圍術期心肌損傷主要以Ⅱ型為主(約占70%)，無論何種類型，其發生機制都與缺血再灌注損傷、血管痙攣、血小板活化及血栓形成引起的微血管堵塞，氧化應激，炎癥反應及神經激素激活引起的血管內皮功能障礙有關。ET-1、NO、vWF均由血管內皮細胞合成分泌，均是反映血管內皮細胞功能的重要生化指標，ET-1能夠引起血管痙攣，誘導炎性反應，加重心肌缺血缺氧；vWF能夠引起血小板激活，引起微血栓形成，加重心肌微循環障礙；NO則能夠拮抗ET-1，引起血管擴張，抑制炎性反應，增加心肌組織血供，改善心肌側支循環[10]。FMD則是一種反映血管內皮細胞舒張功能的指標，屬于一種無創性評價內皮細胞功能的指標，該指標在評價冠心病、急性冠脈綜合征(ACS)患者PCI后的缺血再灌注損傷，術后冠脈慢血流或無復流，心臟不良事件方面具有較好的臨床價值[11]。

cTnI、CK-MB是目前評價及確診圍手術期心肌損傷的最重要的生化標記物，兩者均具有較高的靈敏度及特異度[2-3]。NT-proBNP則是一種亦能反映心臟功能，又能反映心肌缺血損傷的另一重要的敏感性較高的神經內分泌標記物。圍手術期心肌損傷患者由于存在心肌局部缺血，室壁運動障礙，導致心室肌細胞合成的NT-proBNP含量顯著升高，即使存在一定程度的心肌微損傷，其水平亦可出現顯著變化[8]。hs-CRP則是一種評價炎性反應的急性期時相蛋白，該蛋白能夠引起局部氧化應激，誘導血小板激活，并損傷血管內皮細胞，從而引起圍手術期心肌損傷的發生[12]。再灌注心律失常的發生是圍手術期心肌損傷的重要臨床表現，通常發生在PCI術后8～24 h內，主要以室性心律失常、傳導阻滯為主，圍手術期心肌損傷時由于心肌細胞膜相關蛋白通道發生改變，引起電生理異常(包括動作電位4期不應期縮短引起的動作電位不均一性、局部心肌自律性增強、微折返環通路增加等)，可顯著增加心律失常的發生風險[13]。

別嘌醇是一種黃嘌呤氧化酶競爭抑制劑，其能夠阻斷黃嘌呤和次黃嘌呤利用黃嘌呤氧化酶轉化為尿酸，從而降低血中尿酸的含量，同時減少尿素合成過程中氧自由基生成，起到抑制氧化應激、減輕脂質過氧化損傷的作用。既往別嘌醇主要用于痛風的治療，但近些年的研究顯示，該藥對缺血再灌注心肌損傷有心肌保護作用[14]。別嘌醇能夠通過阻斷氧自由基合成，從而抑制炎性因子的激活，減輕冠脈血管內皮細胞的脂質過氧化損害及炎性損傷，發揮血管內皮細胞及心肌微循環保護功能。目前，別嘌醇發揮心肌保護的作用劑量、服藥時間尚無定論，有文獻顯示給予別嘌醇預處理(PCI術前3 d給藥)、單次200～400 mg口服途徑能夠在缺血性心臟病患者PCI后發揮潛在的心肌保護作用[15]。本研究結合國內相關情況，給予單次300 mg口服量預處理治療，取得了一定的療效。

近些年，為增加心肌保護效應，改善患者預后，降低不良心血管事件發生率，相關指南建議在西藥治療基礎上給予中藥治療。中醫學認為冠心病屬于 “胸痹”范疇，該病的基本病機為氣虛血瘀，血瘀為標，氣虛為本；氣虛無力導致血脈瘀滯于脈道，血脈不通而發病。苦碟子注射液是臨床常用的中成藥制劑，其主要成分為抱莖苦荬菜，主要含有腺苷和黃銅等化學物質，具有清熱祛瘀、活血止痛的功效，能夠增加冠狀動脈血流量，抗心肌缺血，改善心臟舒縮功能，抑制血小板聚集，抗血栓，改善心肌微循環，對缺氧損傷心肌可起到保護作用。劉秋庭等[16]報道顯示，苦碟子注射液治療急性腦梗死時，能夠抑制外周血炎性因子(TNF-α、IL-6等)的合成，阻斷炎性反應，從而發揮抗炎、保護腦神經細胞的功能。李朝梁等[17]報道顯示，苦碟子注射液能夠通過抑制動脈粥樣硬化患者氧化應激，改善血管內皮細胞功能，從而發揮改善組織供血供氧，改善預后的功效。

本研究結果顯示，2組術后8 h、24 h血漿cTnI、CK-MB、NT-proBNP、hs-CRP水平顯著升高，但觀察組上述指標均明顯低于對照組；觀察組術后8 h、24 h cTnI和CK-MB陽性率及再灌注心律失常發生率均明顯低于對照組，相關血管內皮細胞功能指標均顯著優于對照組。提示在PCI前給予別嘌醇預處理的基礎上，聯合苦碟子注射液治療能夠減輕圍手術期心肌損傷，降低再灌注心律失常發生率，其作用機制可能與其抑制炎性反應、保護血管內皮細胞功能損傷有關。

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