烏梅透骨湯聯合甲氨蝶呤治療類風濕關節炎療效觀察

楊甜甜，王振宇

(哈爾濱醫科大學附屬第二醫院,黑龍江 哈爾濱 150086)

類風濕關節炎(RA)是以多關節炎性改變為主的全身性自身免疫性疾病，為慢性疾病，以慢性炎癥和血管翳的形成為特點，最終出現關節僵硬畸形，導致不同程度的殘疾。目前該病病因尚不明確，臨床無特效治療方法，西醫主要采用改善病情抗風濕藥(DMARD)和非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療，DMARD藥主要有甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、來氟米特等，但此類藥物毒副作用大，不能長期服藥，限制了其應用。隨著現代藥理研究的發展，中醫藥治療RA的研究越來越多，中醫藥獨特療效以及不良反應小的優勢逐漸顯現出來。祖國醫學認為RA屬痹證范疇，根據痹證的病因病機特點，我院在20世紀70年代研制了以補宜肝腎、活血化瘀、通絡止痛為主要治法的烏梅透骨湯，臨床觀察發現療效較好，不良反應少，深受患者的歡迎。2015年4月—2016年2月筆者觀察了烏梅透骨湯聯合甲氨蝶呤治療RA的臨床療效，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇我院上述時期中醫科收治住院確診RA的患者60例，均符合ACR/EULARR 2010年RA分類標準和評分系統相關診斷標準[1]。C反應蛋白(CRP)、抗CCP抗體、類風濕因子(RF)陽性；受累關節X射線片示2級以下改變且病程6個月～20年；中醫證候診斷標準參照衛生部《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]中的相關標準，符合中醫辨證分型肝腎虧虛夾瘀證診斷標準，主癥:①肌肉瘦削；②腰膝酸軟；③關節肌肉刺痛；④關節屈伸不利，變形僵硬。次癥：①面色黯；②瘀斑；③胸悶；④心煩口干；⑤陽痿；⑥遺精。舌脈：舌質紫暗瘀斑或薄白，脈弦澀或細數。符合主癥和次癥中的2項及以上者，結合舌脈即可診斷。排除合并有心臟病、腦血管病以及肝腎功能較差者；合并有免疫系統疾病如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等患者；合并有較重的血液系統疾病患者；在治療前服用激素持續1個月以上者；妊娠或哺乳期婦女；不能按規定服藥或者未能耐受者。將符合條件的60例患者按照治療時不同用藥方案分為對照組30例和治療組30例，2組患者均為自愿入組，簽字同意，并經倫理委員會批準。其中治療組男12例，女18例；年齡25～75(45.70±9.09)歲；病程(24.47±7.23)個月。對照組男10例，女20例；年齡25～77(45.47±7.34)歲；病程(23.46±6.49)個月。2組患者一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者口服扶他林緩釋片(北京諾華制藥有限公司生產，國藥準字10980297，75 mg/片)75 mg，1次/d；甲氨蝶呤(上海信宜制藥廠生產，國藥準字H31020644，2.5 mg/片)10 mg，每周1次。治療組患者在對照組的基礎上加用烏梅透骨湯(哈爾濱醫科大學第二醫院制劑室生產)，50 mL/次，2次/d。該中藥方劑組成為烏梅、紅花、續斷、五味子、當歸、菊花、木通、透骨草、延胡索、伸筋草、穿山龍。2組療程均為12周。

1.3 觀察指標 ①觀察2組治療2，6，12周后臨床癥狀體征如關節壓痛數、關節腫脹數、晨僵時間、關節疼痛(VAS)評分以及實驗室指標RF、CRP、血沉(ESR)的變化。②評定活動性評分(DAS28評分)及關節腫脹緩解程度，DAS28評分>5.1分提示疾病高度活動，評分<2.6～3.2分提示疾病低度活動，評分≤2.6分提示疾病緩解。關節腫脹緩解程度依據美國風濕病協會提出的ACR20、ACR50、ACR70進行判定[3]，顯效：達到ACR70(指標減少≥70%)；有效：達到ACR50(20%≤指標減少<70%)；無效：未達到ACR20(指標減少<20%)。③療程結束后評定2組臨床療效。④觀察2組治療后不良反應，包括胃腸道反應及肝腎功能等，監測血、尿、便常規及心電圖。

1.4 療效判定標準 參照衛生部《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]制訂療效判定標準。顯效：主要癥狀體征改善率≥75%，實驗室指標(ESR、CRP) 正常或顯著改善或接近正常；有效：主要癥狀體征改善率≥30%，實驗室指標(ESR、CRP)有改善或無改善；無效：主要癥狀體征整體改善率<30%，實驗室指標(ESR、CRP)無改善。主要癥狀體征是指晨僵時間、雙手平均握力、關節壓痛數、關節腫脹數、疼痛水平視力對照表值5項，癥狀體征改善率是指以上5項指標的改善百分率。

2 結 果

2.1 2組患者治療前后臨床癥狀、實驗室指標比較2組治療后臨床癥狀、實驗室指標均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組改善情況明顯優于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.2 2組疾病活動性評分比較 治療后治療組疾病活動性評分<3.2分者明顯多于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 2組患者關節腫脹緩解程度比較 治療6周和12周后，治療組關節腫脹緩解程度均優于對照組，差異有統計學意義(P均<0.05)。見表3。

2.4 2組臨床療效比較 治療后治療組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.5 2組不良反應情況比較 治療組有3例患者發生胃腸道不適反應，癥狀較輕，給予適當治療后緩解，未出現其他不良反應。對照組有2例患者出現胃腸道反應，有1例患者出現肝功能異常，經對癥處理后好轉。2組不良反應發生情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 2組患者治療前后臨床癥狀、實驗室指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表2 2組疾病活動性評分<3.2分比較 例

注：①與對照組比較，P<0.05。

表3 2組患者關節腫脹緩解程度比較 例(%)

注:①與對照組比較,P<0.05。

3 討 論

表4 2組患者臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較,P<0.05。

RA是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的難治性自身免疫性疾病，該病可侵犯多個關節，主要以手足等小關節受累為主，多呈對稱性、持續性。臨床多表現為關節疼痛、畸形、腫脹，此外患者可有貧血、類風濕結節等關節外表現。本病可導致活動受限甚至致殘，嚴重影響生活質量。目前西醫治療RA多采用甲氨蝶呤聯合非甾體抗炎藥，非甾體抗炎藥作用快,但只能起到緩解關節癥狀的作用,并不能阻止病情的進展[4]。甲氨蝶呤能有效地抑制免疫反應，延緩病情發展，但是骨髓抑制和肝臟損害等不良反應大，患者耐受性差，不能長期服用，限制了其臨床應用[5]。

RA屬中國傳統醫學“痹證”“歷節風”等范疇，主要是由于風寒濕等邪氣閉阻脈絡，氣血運行不暢，導致筋骨肌肉等酸楚麻木，或者關節僵硬屈伸不利。《金匱要略》曰：“寸口脈沉而弱，沉主腎，弱即為肝。汗出如水中，如水傷心，歷節黃汗出，故曰歷節。”指出肝腎虧損是本病的根本原因。清·葉天士《臨證指南醫案》認為痹證是由于氣血虧損，濕痰濁血內生，臟腑經絡不能暢達。祖國醫學采用辨證分型的方法治療類風濕關節炎，療效獨特，不良反應小，具有一定優勢。因此筆者針對肝腎虧虛夾瘀型的類風濕關節炎選用烏梅透骨湯補益肝腎、活血化瘀、通絡止痛。烏梅透骨湯中烏梅酸能生津止渴，當歸甘能補血活血止痛，二者合用，酸甘化陰，能達到補血養肝的功效。延胡索與紅花配伍能活血行氣止痛。川斷補肝利腎、強筋健骨，伸筋草舒筋活絡，穿山龍活血通絡，二藥配伍能祛風濕，通絡止痛。木通利血脈、通關節，助當歸行血活血。透骨草舒筋活絡、祛風除濕、活血止痛。諸藥合用共奏補肝腎、活血脈、止痹痛之功。現代藥理研究認為紅花可以降低毛細血管通透性，減少炎性滲出，具有抗炎鎮痛的作用[6]。當歸含有氨基酸以及阿魏酸等有機酸，具有抗炎抗氧化以及鎮痛等作用[7]。 實驗研究表明烏梅透骨湯能夠降低血中TNF-α、IL-1β以及PGE2的含量，具有明顯的抗炎、鎮痛及活血功效，能減輕局部組織病理反應[8]。

本研究結果顯示，治療組臨床治療總有效率顯著高于對照組;治療后，晨僵時間、關節腫脹數、關節壓痛數及關節疼痛評分均顯著低于對照組，并且各實驗室指標改善情況均顯著優于對照組。在關節腫脹緩解程度和DAS28評分方面，治療組也明顯優于對照組。表明在甲氨蝶呤聯合扶他林緩釋片的基礎上加用烏梅透骨湯可增強臨床療效，提高患者生活質量，值得臨床推廣應用。由于本研究樣本有限，結論可能具有一定的局限性，對于烏梅透骨湯的療效還有待于進一步研究。

[1] 中華醫學會風濕病學分會. 類風濕關節炎診斷及治療指南[J]. 中華風濕病學雜志,2010,14(4)：265-270

[2] 中華人民共和國衛生部. 中藥新藥臨床研究指導原則[M]. 北京:人民衛生出版社,2002:210-240

[3]AmericanCollegeofRheumatologySubcommitteeonRheumatoidArthritisGuidelines.Guidelinesforthemanagementofrheumatoidarthritis：2002update[J].ArthritisRheum,2002,46(2)：328-346

[4] 王景紅，劉菁華，汪文琪，等. 類風濕關節炎常用藥物及其不良反應[J]. 中國藥房，2014,25(48):4601

[5] 蘭瑛，胡蝶，宋海寧，等. 甲氨蝶呤治療類風濕關節炎有效性與安全性的系統評價[J]. 中國藥房，2016,27(21):2931-2932

[6] 陳培棟，房利勤. 紅花注射液和注射用紅花黃色素藥理作用研究[J]. 世界中醫藥，2016,11(2)：308-309

[7] 董晴，陳明蒼. 當歸化學成分及藥理作用研究進展[J]. 亞太傳統醫藥， 2016,12(2):32-34

[8] 劉高峰,趙宇光,曲福軍. 烏梅透骨口服液對佐劑性關節炎的治療作用及機制[J]. 中國醫院藥學雜志,2007,27(2):161-164