尼可地爾聯合曲美他嗪治療缺血性心肌病合并心力衰竭療效觀察

楊彥立，安巨會，薛增明

(河北省廊坊市人民醫院，河北 廊坊 065000)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是臨床常見心血管疾病，長期冠狀動脈粥樣硬化，可導致病變血管遠端心肌血供減少，影響支配部位心肌氧供不足，心肌細胞能量代謝障礙，長期發展導致不同程度缺血性心肌病發生，影響心臟泵功能。大部分冠心病患者經過規范藥物與介入手術治療可恢復心肌血氧供應，患者心肌泵功能損傷程度較小，心力衰竭發生率較低，但部分患者急性期發生大面積心肌梗死，造成心室結構重構，出現不同程度心肌泵功能障礙，嚴重者可造成患者活動耐力減低，影響患者生活質量。對于缺血性心肌病合并心力衰竭患者，如何有效防治病情進一步發展，保存或延緩心臟功能進一步減退，是臨床治療重點。曲美他嗪是改善心肌細胞能量代謝藥物，有助于改善心肌細胞能量代謝，增強心肌耐受缺血乏氧能力，減少心肌細胞壞死或凋亡發生[1]。尼可地爾屬于三磷酸腺苷鉀通道開放劑，類似硝酸酯類藥物，可解除冠脈痙攣，擴張冠狀動脈，增加心肌血供[2]。2015年3月—2017年2月筆者觀察比較了曲美他嗪、尼可地爾單用及聯合應用治療慢性缺血性心肌病合并心力衰竭患者的療效，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇上述時期在本院治療的慢性缺血性心肌病合并心力衰竭患者160例，男87例，女73例；年齡57～84(64.82±5.39)歲；伴高血壓143例，糖尿病35例，高血脂癥86例。心力衰竭診斷符合中國心力衰竭診斷與治療指南(2014)[3]標準，且有陳舊性心肌梗死；臨床存在胸悶、喘憋、活動耐力減低癥狀；心臟超聲示左室射血分數<47%，或者心臟舒張功能減退，E/Ea值>8。排除急性心肌梗死者，心功能Ⅳ級者，肺部感染疾患者。本研究經醫院科研倫理委員會批準，所有治療方案經患者及家屬知情同意，簽署知情同意書。將患者隨機分為4組：基礎組40例，男20例，女20例；年齡(62.49±4.70)歲；平均動脈血壓(97.54±5.27)mmHg(1mmHg=0.133kPa)；低密度脂蛋白(3.58±0.42)mmol/L。曲美他嗪組40例，男21例，女19例；年齡(63.68±4.52)歲；平均動脈血壓(96.09±4.28)mmHg；低密度脂蛋白(3.61±0.56)mmol/L。尼可地爾組40例，男22例，女18例；年齡(64.02±4.25)歲；平均動脈血壓(96.09±4.27)mmHg；低密度脂蛋白(3.47±0.51)mmol/L。聯合組40例，男19例，女21例；年齡(63.50±3.87)歲；平均動脈血壓(96.80±5.62)mmHg；低密度脂蛋白(3.49±0.26)mmol/L。4組性別、年齡、平均動脈血壓、低密度脂蛋白比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 基礎組患者按照中國心力衰竭診斷和治療指南(2014)針對危險因素給予規范治療。在此基礎上，尼可地爾組給予尼可地爾片(喜格邁，中外制藥株式會社，國藥準字H20150022，5mg/片)口服，每次1片，每日3次；曲美他嗪組給予曲美他嗪(萬爽力，中外制藥株式會社，國藥準字H20140220，20mg/片)口服，每次1片，每日3次；聯合組給予喜格邁與萬爽力聯合治療，用法同上。3組治療時間均為3個月。

1.3 觀察指標 ①治療前后晨空腹抽取肘靜脈血3mL,3 000r/min離心，靜置15min，取上清液上機檢測。采用免疫熒光法檢測血漿鈉尿肽(BNP)水平，免疫比濁法檢測血清C反應蛋白(CRP)水平，化學發光法檢測血清肌鈣蛋白I(cTnI) 水平，試劑盒購自南京科偉達生物技術有限公司。②治療前后采用美國GE公司SX780型彩色超聲診斷儀進程超聲檢查，心臟凸陣探頭，頻率2～5MHz。患者左側臥位，二維超聲檢查估算患者左室射血分數(LVEF)、 血流多普勒檢測二尖瓣舒張早期/晚期血流速度峰值(E/A)比值，組織多普勒檢測二尖瓣環根部運動速度峰值，計算E/A值、二尖瓣舒張早期血流速度峰值/組織多普勒超聲測量二尖瓣環根部運動速度峰值比(E/Ea)。③治療前后采用6min步行距離評估患者日常活動能力。④治療前后分別進行動態心電圖檢查，分析患者24h內ST段下降頻次、持續時間與心肌缺血總負荷。心肌缺血總負荷=ST段壓低值(mm)×持續時間(min)。

2 結 果

2.1 4組治療前后血清CRP、cTnI與血漿BNP水平比較 治療后,4組血漿BNP、血清CRP、cTnI水平均顯著下降(P均<0.05)，其中聯合組均明顯低于其他3組(P均<0.05)，尼可地爾組與曲美他嗪組均明顯低于基礎組(P均<0.05)，但尼可地爾組與曲美他嗪組比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 4組治療前后血清CRP、cTnI與血漿BNP水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.2 4組治療前后心臟超聲指標比較 治療后,4組LVEF值、E/A比值均顯著升高(P均<0.05)，E/Ea比值顯著下降(P均<0.05)，其中聯合組改善幅度均明顯高于其他3組(P均<0.05)，尼可地爾組與曲美他嗪組改善情況均明顯優于基礎組(P均<0.05)，但尼可地爾組與曲美他嗪組比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

2.3 4組治療前后24h動態心電圖指標比較 治療后,4組24h內ST段下降頻次、持續時間與心肌缺血總負荷均顯著降低(P均<0.05)，其中聯合組上述各指標均明顯低于其他3組(P均<0.05)，尼可地爾組與曲美他嗪組均明顯低于基礎組(P均<0.05)，但尼可地爾組與曲美他嗪組比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

2.4 4組治療前后6min步行距離比較 治療后,4組6min步行距離均明顯增加(P均<0.05)，且聯合組明顯高于其他3組(P<0.05)，尼可地爾組與曲美他嗪組明顯高于基礎組(P均<0.05)，但尼可地爾組與曲美他嗪組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

3 討 論

心力衰竭是一系列心臟嚴重疾患后期表現綜合征，占人群死亡病因的第2位[4]。造成心力衰竭病因較多，既往常見病因為瓣膜性心臟病、肥厚性心肌

表2 4組治療前后心臟超聲指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

表3 4組治療前后24 h動態心電圖指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

表4 4組治療前后6 min步行距離比較

病、擴張型心肌病等。隨著人口老齡化，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發病率上升，導致心力衰竭疾病譜發生顯著變化。冠心病引起心肌長期供氧供血不足導致缺血性心肌病發病率顯著上升。缺血性心肌病致相關性心力衰竭已經成為心力衰竭病因第2位，特別是對于左、右冠狀動脈嚴重狹窄或者三支冠脈彌漫性病變者，盡管經積極介入手術再灌注治療，但患者心臟泵儲備功能顯著下降，心肌耐受缺氧缺血能力進一步下降，心力衰竭發生率顯著上升。

缺血性心肌病合并心力衰竭發病機制復雜。有觀點認為當冠狀動脈粥樣硬化性病變發生后，狹窄罪犯血管可以導致遠端心肌血供不足，出現支配區域內心肌細胞缺血壞死，壞死后心肌以心肌纖維瘢痕組織形成發生心室重構，嚴重影響心臟泵功能收縮性[5-6]。還有觀點認為長期冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成，不僅阻塞心肌供血的左、右冠狀動脈大血管，而且對于心肌纖維之間微血管病變影響也較為明顯，嚴重心肌微血管病變可以造成大面積心肌處于低灌注狀態，心肌細胞長期處于乏氧代謝，降低心肌細胞內能量代謝，肌漿攝取Ca2+速度減慢，心肌細胞內Ca2+含量減少，造成心肌細胞內泵功能障礙，心肌細胞凋亡數量增加，影響心肌收縮力[7-8]。

目前，對于心力衰竭的防治已經成為臨床研究重要課題。隨著循證醫學發展，關于心力衰竭的治療也不斷演變，從最初重視洋地黃類藥物使用與利尿劑減輕負荷，到目前強調以醛固酮為代表的神經內分泌生物學治療與以ACEI/ARB類藥物為代表的防治心室重構治療觀念的轉變，心力衰竭治療理念經歷了一系列重大變化[9-10]。多國也相繼發表了相關心力衰竭診斷與治療指南或專家共識，但目前相關指導意見多以瓣膜性心臟病或擴張型心肌病為主因的心力衰竭治療，對于缺血性心肌病合并心力衰竭的治療研究尚不充分。有研究提出對于缺血性心肌病合并心力衰竭患者，應該在常規加強心肌收縮力，減輕心臟負荷、防治心室重構同時，給予改善心肌氧供，加強心肌耐受缺血、乏氧能力代謝需求治療，可能對于缺血性心肌病合并心力衰竭防治具有一定意義[11]。

尼可地爾是一種硝酸基化合物，體內代謝產物一氧化氮可以激活鳥苷酸環化酶，刺激心肌內環磷酸鳥苷酸生成增加，對于循環系統血管平滑肌具有顯著擴張作用，臨床上可以產生與硝酸酯類藥物相似的藥理作用，可擴張冠狀動脈，增加狹窄病變部位血流量，增加缺血心肌氧供；同時尼可地爾還可以作用于心肌細胞膜K+通道，K+內流增加，Ca2+內流減少，減輕缺血心肌細胞內Ca2+負荷超載，緩解缺血心肌細胞損傷，減少心肌細胞凋亡，保護血管內皮細胞[12-13]。曲美他嗪可以通過提高三磷酸腺苷水平，使腺苷酸環化酶活性增強，提高線粒體代謝水平，加強氧離子代謝利用率，減少細胞內酸蓄積中毒；同時隨著三磷酸腺苷水平增高，心肌細胞葡萄糖氧化過程加快，一定程度上抑制心肌細胞脂肪酸氧化過程，加強心肌細胞膜穩定性，從而保護心肌細胞[14]。

本研究結果顯示,治療后4組患者EF值、E/A比值明顯升高，E/Ea比值明顯下降，血漿BNP及血清CRP、cTnI水平下降，24h內ST段下降頻次、持續時間與心肌缺血總負荷降低，6min步行距離提高，其中聯合組改善幅度明顯優于其他3組，尼可地爾組與曲美他嗪組改善情況明顯優于基礎組，但尼可地爾組與曲美他嗪組比較差異無統計學意義。上述結果表明尼可地爾與曲美他嗪聯合治療可以顯著改善缺血性心肌病合并心力衰竭患者心臟收縮與舒張功能，增加日常活動能力，改善生活質量，且有助于下調患者體內血清微炎癥反應水平，這也可能是聯合用藥減少心肌細胞凋亡，保護心臟泵功能機制之一，但具體作用機制尚待進一步深入研究。

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