不同糖皮質(zhì)激素應(yīng)用途徑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎對(duì)患者肺部感染的影響分析

黎志鋒 陳國強(qiáng) 張紅衛(wèi) 林嘉鴻

(佛山市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕科，佛山 528000)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種慢性、炎癥性、系統(tǒng)性的自身免疫性疾病，具有發(fā)病率高、病程長、致殘率高等特點(diǎn)；RA呈全球性分布，我國的患病率為0.3%左右[1，2]。RA的病理特點(diǎn)為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、細(xì)胞浸潤、滑膜翳形成，軟骨及骨組織的侵襲，導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞，嚴(yán)重的可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、功能障礙或喪失，甚至殘廢，喪失生活能力，嚴(yán)重影響患者的身心健康[3，4]。RA的病因尚不明確，治療的藥物和方法雖然很多，但目前尚無特效療法，臨床多為探索性及對(duì)癥性治療[5，6]。糖皮質(zhì)激素是治療RA的一個(gè)非常重要的藥物，在緩解臨床癥狀與控制炎癥反應(yīng)方面取得了很好的效果，但是長期使用也有一定的不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素治療RA過程中，肺部感染是其中發(fā)病率較低的并發(fā)癥，但因肺部感染的后果嚴(yán)重而被廣泛關(guān)注[7，8]。當(dāng)前由于糖皮質(zhì)激素應(yīng)用引發(fā)的肺部感染在我國并不少見，但是并無相關(guān)性研究[9]。在糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用實(shí)踐中，當(dāng)前主要包括腔內(nèi)注射倍他米松與潑尼松口服治療等[10，11]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射可減少口服藥物的用量，局部藥物濃度高，起效快，適用于單關(guān)節(jié)型或少關(guān)節(jié)型RA患者。本文具體對(duì)比了不同糖皮質(zhì)激素治療RA患者對(duì)肺部感染的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 2013年1月到2017年2月選擇在我院診治的RA患者128例作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：少關(guān)節(jié)型RA患者，受累關(guān)節(jié)為手指、腕、足、踝等小關(guān)節(jié)；患者知情同意本研究；符合RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；類風(fēng)濕因子(Rheumatoid factor,RF)陽性；伴有血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的重癥患者；對(duì)其他藥物反應(yīng)不佳和不能耐受非甾體類抗炎藥的患者；反復(fù)關(guān)節(jié)腔積液患者；年齡20～80歲；研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他部位的長期慢性炎癥或免疫低下的患者；妊娠婦女、哺乳者；惡性腫瘤病史的患者；合并重要臟器病變者以及對(duì)糖皮質(zhì)激素過敏者；近1年內(nèi)有患側(cè)關(guān)節(jié)手術(shù)史的患者；未按規(guī)定用藥無法判定療效者。根據(jù)隨機(jī)信封抽簽原則分為觀察組與對(duì)照組各64例，兩組患者的性別、年齡、受累關(guān)節(jié)、病程、體重指數(shù)等對(duì)比無明顯差異(P>0.05)。見表1。

1.2治療方法 觀察組：給予受累關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素治療，找到患病關(guān)節(jié)，用手活動(dòng)關(guān)節(jié)并觸摸關(guān)節(jié)間隙，確定穿刺點(diǎn)，常規(guī)消毒鋪巾，局部麻醉后于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射倍他米松(成都天臺(tái)山制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20052108)1 ml(7 mg)，1次/周。

對(duì)照組：給予口服糖皮質(zhì)激素治療，患者口服潑尼松(蘭州佛慈制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H62020884)7.5 mg，1次/d。

兩組都給予常規(guī)基礎(chǔ)治療，口服甲氨蝶呤(海正輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20044282)7.5～12.5 mg，1次/周；口服柳氮磺吡啶(上海中西三維藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H31020450)1.0 g，2次/d。兩組都治療觀察8周。

1.3觀察指標(biāo) (1)療效評(píng)定依據(jù)ACR的療效標(biāo)準(zhǔn)：治愈：臨床癥狀全部消失，功能活動(dòng)正常，主要實(shí)驗(yàn)指標(biāo)正常；顯效：臨床癥狀或主要癥狀消失，功能活動(dòng)明顯進(jìn)步，實(shí)驗(yàn)指標(biāo)基本正常；進(jìn)步：臨床主要癥狀消失，主要關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)或明顯進(jìn)步，實(shí)驗(yàn)指標(biāo)無明顯變化；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)甚或惡化。總有效率=(治愈+顯效)/總例數(shù)×100%。(2)記錄與評(píng)定兩組治療前后的關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)與關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)(注:指數(shù)為受累關(guān)節(jié)數(shù)×積分?jǐn)?shù)之和)，其評(píng)分由輕到重按0、1、2、3四個(gè)等分值劃分，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：①關(guān)節(jié)痛積分:0分:無疼痛；1分:輕度疼痛，壓迫時(shí)述痛；2分:中度疼痛，壓迫時(shí)顯痛苦表情，退縮，不影響睡眠；3分:重度疼痛，拒絕壓痛檢查，影響睡眠；②關(guān)節(jié)腫脹積分:0分:無腫脹；1分:輕度腫脹，腫脹低于附近骨突出部位；2分:中度腫脹，腫脹與附近骨突出部位平行；3分:重度腫脹，腫脹高出附近骨突出部位。(3)肺部感染：記錄兩組在治療期間出現(xiàn)肺部感染情況(兩次病原學(xué)培養(yǎng)為同一種病原菌，影像學(xué)檢查顯示肺內(nèi)有新的或進(jìn)展性的浸潤影，且存在發(fā)熱、中性粒細(xì)胞增多或減少、咳膿痰等癥狀中的兩項(xiàng)及以上)。(4)在治療前后進(jìn)行C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)與RF的測定，選擇美國Beckman公司全自動(dòng)檢測儀測定。

表1兩組一般資料對(duì)比

Tab.1Generaldatacomparisonbetweentwogroups

GroupsCases(n)Gender(male/female)Age(years)Involvedjoints(handjoints/footjoints/both)Courseofdisease(year)Bodymassindex(kg/m2)Observationgroup6434/3054 11±4 9219/20/255 99±5 2023 99±4 14Controlgroup6432/3253 81±5 1417/21/265 87±4 8224 00±4 55t/χ20 0890 2240 0710 1000 006P>0 05>0 05>0 05>0 05>0 05

2 結(jié)果

2.1治療總有效率對(duì)比 觀察組與對(duì)照組的治療總有效率分別為96.9%和84.4%，觀察組的治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.2肺部感染發(fā)生率對(duì)比 觀察組與對(duì)照組的肺部感染發(fā)生率分別為1.6%和7.8%，觀察組的肺部感染發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表2兩組治療總有效率對(duì)比(n=64)

Tab.2Comparisonoftotaleffectiveratebetweentwogroups(n=64)

GroupsCureEffectiveProgressInvalidTotaleffectiverateObservationgroup50122096 9%Controlgroup34206484 4%χ24 771P<0 05

表3兩組治療期間肺部感染發(fā)生率對(duì)比(n)

Tab.3Comparisonofincidenceofpulmonaryinfectionduringtreatmentbetweentwogroups(n)

GroupsCasesPulmonaryinfectionIncidencerateObservationgroup6411 6%Controlgroup6457 8%χ25 773P<0 05

2.3關(guān)節(jié)疼痛與關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)變化對(duì)比 治療后觀察組的受累手指、腕、足、踝關(guān)節(jié)疼痛與關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)分別為(0.67±0.11)和(0.68±0.41)，明顯低于對(duì)照組的(1.78±0.49)和(1.72±0.61)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同時(shí)觀察組與對(duì)照組治療后的關(guān)節(jié)疼痛與關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)都明顯低于治療前(P<0.05)。見表4。

2.4CRP與RF變化對(duì)比 觀察組治療后的CRP與RF值分別為(10.11±3.19)mg/L和(50.22±19.82)U/ml，都明顯低于對(duì)照組的(17.49±5.32)mg/L和(59.14±20.59)U/ml(P<0.05)，同時(shí)兩組治療后的CRP與RF值都明顯低于治療前(P<0.05)。見表5。

3 討論

RA是以慢性多關(guān)節(jié)滑膜炎為主要特征的全身性自身免疫病，關(guān)節(jié)的炎癥和滑膜細(xì)胞增生為其突出表現(xiàn)，具體的病因尚未明確[12]。RA早期發(fā)病不太明顯，隨著病程的進(jìn)展，可出現(xiàn)軟骨和骨破壞，多累及手指、腕、足、踝等小關(guān)節(jié)，也可累及肺、皮膚、血管、心臟、神經(jīng)及眼等組織和器官，進(jìn)而造成關(guān)節(jié)破壞和永久性功能障礙，導(dǎo)致患者致殘與死亡[13,14]。

糖皮質(zhì)激素是治療RA的重要藥物，它可以控制炎癥反應(yīng)，緩解臨床癥狀[15]?，F(xiàn)代研究表明糖皮質(zhì)激素是通過與糖皮質(zhì)激素受體的高親和力結(jié)合而發(fā)揮作用，對(duì)于有關(guān)節(jié)外癥狀者或關(guān)節(jié)炎明顯而又不能為非甾體抗炎藥所控制的患者療效顯著[16]。糖皮質(zhì)激素可恢復(fù)滑液潤滑、屏障保護(hù)功能，能明顯改善滑液組織的炎癥反應(yīng)，對(duì)關(guān)節(jié)軟骨可起化學(xué)保護(hù)作用，并抑制某些基質(zhì)金屬蛋白酶的合成，可以減輕和緩解疼痛，能刺激軟骨細(xì)胞合成蛋白多糖，改善關(guān)節(jié)功能[17,18]?？诜盟幨窃缙谔瞧べ|(zhì)激素的常用方法，但是要求應(yīng)用劑量比較大，應(yīng)用次數(shù)比較多，容易導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素是目前RA治療中見效較快的一種治療方式，具有局部藥物濃度高、操作簡單、療效周期長等優(yōu)點(diǎn)[19]。本研究顯示觀察組與對(duì)照組的治療總有效率分別為96.9%和84.4%，觀察組的治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組與對(duì)照組治療后的關(guān)節(jié)疼痛與關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)都明顯低于治療前(P<0.05)，同時(shí)治療后觀察組的關(guān)節(jié)疼痛與關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)也明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，表明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素能更加有效緩解臨床癥狀，從而提高治療效果。

GroupsCasesPainindexpretherapyPost?treatmenttPSwellingindexpretherapyPost?treatmenttPObservationgroup643 78±0 440 67±0 1110 333<0 053 51±0 810 68±0 419 825<0 05Controlgroup643 71±0 941 78±0 495 221<0 053 49±0 451 72±0 615 335<0 05t0 0985 3980 0714 224P>0 05<0 05>0 05<0 05

GroupsCasesCRP(mg/L)PretherapyPost?treatmenttPRF(U/ml)PretherapyPost?treatmenttPObservationgroup6460 33±15 3910 11±3 1918 487<0 0592 49±38 1150 22±19 829 145<0 05Controlgroup6460 00±5 0117 49±5 3214 288<0 0590 87±40 5559 14±20 595 292<0 05t0 1444 2230 1944 291P>0 05<0 05>0 05<0 05

長期使用糖皮質(zhì)激素存在一定的不良反應(yīng)，特別是肺部感染比較常見[20]。肺部感染患者臨床表現(xiàn)較典型，根據(jù)病原菌培養(yǎng)并聯(lián)合患者的病史、臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查可明確感染診斷[21]。本研究顯示觀察組與對(duì)照組的肺部感染發(fā)生率分別為1.6%和7.8%，觀察組的肺部感染發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。從機(jī)制上分析，長期口服糖皮質(zhì)激素可破壞機(jī)體的免疫環(huán)境，激活機(jī)體內(nèi)抑制狀態(tài)下的病原菌，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)潛在感染病灶擴(kuò)散，通過毛細(xì)血管進(jìn)入肺部繼發(fā)肺部感染[22]。而關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療雖然為有創(chuàng)性作用，但是操作次數(shù)少，可抑制病原菌的表達(dá)。特別是倍他米松屬長效糖皮質(zhì)激素，關(guān)節(jié)腔注射后可溶性倍他米松磷酸鈉吸收迅速，起效快，從而避免了全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素所產(chǎn)生的不良反應(yīng)[23]。

糖皮質(zhì)激素可緩解RA患者的臨床癥狀，抑制炎癥因子的表達(dá)，但是可造成機(jī)體免疫功能下降，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[24]。CRP是肝臟合成的急性時(shí)期蛋白，是可以反映炎癥和組織損傷的靈敏指標(biāo)，其濃度與類風(fēng)濕活動(dòng)密切相關(guān)。類風(fēng)濕因子RF是以變性的IgG為抗原而產(chǎn)生的自身抗體，形成抗原抗體復(fù)合物可沉積于小血管壁及各臟器，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致全身性炎癥損傷。RF是最早應(yīng)用于RA診斷的自身抗體并成為RA分類診斷中唯一的血清學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究顯示觀察組治療后的CRP與RF值都明顯低于對(duì)照組，同時(shí)兩組治療后的CRP與RF值都明顯低于治療前(P<0.05)。主要在于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物治療能抑制炎癥反應(yīng)，有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)的作用[25]。

總之，相對(duì)于口服治療，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療RA能降低肺部感染發(fā)生率，抑制炎癥因子與RF表達(dá)，促進(jìn)緩解臨床癥狀，從而提高治療效果。

[1] 徐麗玲,蘇 茵.2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2016,20(1):69-70.

Xu LL,Su Y.2015 American College of Rheumatology Rheumatoid arthritis treatment guidelines[J].Chin J Rheumatol,2016,20(1):69-70.

[2] Ammitzb ?ll-Danielsen M,?stergaard M,Fana V,etal.Intramuscular versus ultrasound-guided intratenosynovial glucocorticoid injection for tenosynovitis in patients with rheumatoid arthritis:a randomised,double-blind,controlled study[J].Ann Rheum Dis,2016,76(4):666-672.

[3] Hajialilo M,Ghorbanihaghjo A,Valaee L,etal.A double-blind randomized comparative study of triamcinolone hexacetonide and dexamethasone intra-articular injection for the treatment of knee joint arthritis in rheumatoid arthritis[J].Clin Rheumatol,2016,35(12):2887-2891.

[4] Lee SH,van den Noort M,Bosch P,etal.Sex differences in acupuncture effectiveness in animal models of Parkinson′s disease:a systematic review[J].BMC Complement Altern Med,2016,16(1):430-434.

[5] 黃小蝶,詹 鋒,吳智丹,等.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者糖皮質(zhì)激素用量及時(shí)間與肺部真菌感染發(fā)生的相關(guān)性研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2017,27(3):573-575,589.

Huang XD,Zhan F,Wu ZD,etal.Correlation between glucocorticoid dosage and time and pulmonary fungal infection in patients with rheumatoid arthritis[J].Chin J Nosocomiol,2017,27(3):573-575,589.

[6] Lee SH,Choi SM,Yang EJ.Bee venom acupuncture augments anti-inflammation in the peripheral organs of hSOD1G93A transgenic mice[J].Toxins (Basel),2015,7(8):2835-2844.

[7] Shin JS,Lee J,Kim MR,etal.The short-term effect of integrated complementary and alternative medicine treatment in inpatients diagnosed with lumbar intervertebral disc herniation:a prospective observational study[J].J Altern Complement Med,2016,22(7):533-543.

[8] Chastek B,Becker LK,Chen CI,etal.Outcomes of tumor necrosis factor inhibitor cycling versus switching to a disease-modifying anti-rheumatic drug with a new mechanism of action among patients with rheumatoid arthritis[J].J Med Econ,2017,20(5):464-473.

[9] 張 倩,丁家寶.糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用進(jìn)展[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2016,37(1):115-118.

Zhang Q,Ding JB.The advances about glucocorticoid application in rheumatoid arthritis[J].J Hebei Med University,2016,37(1):115-118.

[10] Babaei-Ghazani A,Eftekharsadat B.Ultrasound guided injection of resistant extra-articular shoulder and elbow cysts in rheumatoid arthritis:A case report[J].J Back Musculoskelet Rehabil,2016,29(2):381-385.

[11] Lin T,Liu J,Yang S,etal.Relation between the development of osteoporosis and osteonecrosis following glucocorticoid in a rabbit model[J].Indian J Orthop,2016,50(4):406-413.

[12] Kuusalo LA,Puolakka KT,Kautiainen H,etal.Intra-articular glucocorticoid injections should not be neglected in the remission targeted treatment of early rheumatoid arthritis:a post hoc analysis from the NEO-RACo trial[J].Clin Exp Rheumatol,2016,34(6):1038-1044.

[13] 熊俊慧,薛 靜,丁振華,等.糖皮質(zhì)激素類藥物聯(lián)合治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2016,36(18):1582-1585.

Xiong JH,Xue J,Ding ZH,etal.Evaluation of efficacy and safety of glucocorticoids combined with other drugs against rheumatoid arthritis[J].Chin J Hospital Pharmacy,2016,36(18):1582-1585.

[14] van der Geest T,Laverman P,Gerrits D,etal.Liposomal treatment of experimental arthritis can be monitored noninvasively with a radiolabeled anti-fibroblast activation protein antibody[J].J Nucl Med,2017,58(1):151-155.

[15] Vandemergel X,Vandergheynst F.Efficacy of low-dose tocilizumab on relapsing adult-onset still′s disease[J].Acta Medica (Hradec Kralove),2016,59(1):22-25.

[16] 何 靜,徐 蕾.糖皮質(zhì)激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的管理策略[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2016,31(9):1509-1512.

He J,Xu L.Management strategy of glucocorticoid in treatment of rheumatoid arthritis[J].Drugs Clin,2016,31(9):1509-1512.

[17] Bonafede MM,Curtis JR,McMorrow D,etal.Treatment effectiveness and treatment patterns among rheumatoid arthritis patients after switching from a tumor necrosis factor inhibitor to another medication[J].Clinicoecon Outcomes Res,2016,2(8):707-715.

[18] Ahn SJ,Hwang SJ,Lee BR.Intravitreal dexamethasone implants for the treatment of refractory scleritis combined with uveitis in adult-onset Still′s disease:a case report[J].BMC Ophthalmol,2016,16(1):196.

[19] 黃楚泉,蔡 奕,鄭裕彬,等.糖皮質(zhì)激素對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎炎性因子改變及效果的觀察[J].臨床與病理雜志,2016,36(8):1198-1203.

Huang CQ,Cai Y,Zheng YB,etal.The observed changes and the effect of inflammatory cytokines by glucocorticoid therapy in rheumatoid arthritis[J].Int J Pathol Clin Med,2016,36(8):1198-1203.

[20] Gutierrez M,Di Matteo A,Rosemffet M,etal.Short-term efficacy to conventional blind injection versus ultrasound-guided injection of local corticosteroids in tenosynovitis in patients with inflammatory chronic arthritis:A randomized comparative study[J].Joint Bone Spine,2016,83(2):161-166.

[21] Takeuchi T,Tanaka Y,Ishiguro N,etal.Effect of denosumab on Japanese patients with rheumatoid arthritis:a dose-response study of AMG 162 (Denosumab) in patients with RheumatoId arthritis on methotrexate to Validate inhibitory effect on bone Erosion (DRIVE)-a 12-month,multicentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase II clinical trial[J].Ann Rheum Dis,2016,75(6):983-990.

[22] 閆銘鋒,李曉波,蘇 揚(yáng),等.趨化因子受體6基因與陜西漢中地區(qū)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎漢族人群相關(guān)性[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版),2016,10(2):193-199.

Yan MF,Li XB,Su Y,etal.Association of chemokine (C-C motif) receptor 6 gene polymorphisms with susceptibility to rheumatoid arthritis in Hanzhong Area of Shanxi Province[J].Chin J Exp Clin Infect Dis(Electronic Version),2016,10(2):193-199.

[23] Reum Son A,Kim DY,Hun Park S,etal.Direct chemotherapeutic dual drug delivery through intra-articular injection for synergistic enhancement of rheumatoid arthritis treatment[J].Sci Rep,2015,1(5):14713.

[24] Rosenstock T,Hermann KG.Septic sacroiliitis following corticosteroid injection in a patient under anti-tumor necrosis factor therapy[J].J Clin Rheumatol,2015,21(6):320-321.

[25] 邱 勇,陳龍全,劉 紅.糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的運(yùn)用[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2017,6(2):53-55.

Qiu Y,Chen LQ,Liu H.Use of glucocorticoids in rheumatoid arthritis[J].Rheumatism Arthritis,2017,6(2):53-55.