皮肌炎/多發(fā)性肌炎患者中單核細胞/淋巴細胞的比值與合并腫瘤的相關(guān)性分析

王 倩 趙亞婧

皮肌炎(dermatomyositis，DM)和多發(fā)性肌炎(polymyositis , PM)是一種自身免疫性結(jié)締組織病，肌肉炎癥是該疾病的主要特征。皮肌炎導(dǎo)致四肢近端肌群無力和殘疾，皮膚損害，潰瘍，鈣沉著癥，并發(fā)間質(zhì)性肺炎[1]。部分成人患者并發(fā)惡性腫瘤。惡性腫瘤、心肺受累是患者死亡的主要原因。因此，早期診斷炎性肌病合并腫瘤非常必要。中性粒細胞與淋巴細胞比(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)已被證明與炎癥、心血管疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、有正相關(guān)[2-5]，單核細胞/淋巴細胞比值(monocyte to lymphocyte ratio，MLR)也是判斷許多惡性腫瘤嚴(yán)重程度以及預(yù)后的重要指標(biāo)[6,7]。然而目前還沒有對這些指標(biāo)與DM/PM合并腫瘤的關(guān)系的研究。現(xiàn)通過對我院44例DM/PM及12例DM/PM合并腫瘤的血常規(guī)指標(biāo)進行分析研究，探討NLR、MLR與兩者之間的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 對來自本院1999年1月至2017年7月住院的皮肌炎和多發(fā)性肌炎患者進行研究，所有患者均為新診斷為皮肌炎或多發(fā)性肌炎的患者。DM或PM診斷符合 Bohan和Peter標(biāo)準(zhǔn)[8]。惡性腫瘤通過臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查和組織病理檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn):無重疊綜合征；近1個月內(nèi)無任何藥物治療；無全身性感染、血液病、間質(zhì)性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭；近3個月無輸血史。

1.2 研究方法 收集患者的性別、年齡，實驗室數(shù)據(jù)包括：白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞計數(shù)(NEU)、淋巴細胞計數(shù)(LYM)、單核細胞計數(shù)(MONO)、嗜酸性粒細胞計數(shù)(EOS)、嗜堿性粒細胞計數(shù)(BASO)、血小板計數(shù)(PLT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)。計算NLR、MLR、嗜酸性粒細胞/淋巴細胞比值(ELR)、嗜堿性粒細胞/淋巴細胞比值(BLR)、血小板/淋巴細胞比值(PLR)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入皮肌炎和多發(fā)性肌炎56例，其中男28例，女28例，年齡20～80歲，平均(48.46±15.15)歲。合并腫瘤的12例患者均為皮肌炎患者，其中男9例，女3例，年齡38～74歲，平均(55.17±10.78)歲,其中患有鼻咽癌6例。

2.2 皮肌炎患者/多發(fā)性炎患者和皮肌炎患者/多發(fā)性肌炎合并腫瘤患者之間各參數(shù)比較 與DM/PM不合并腫瘤的患者相比，DM/PM合并腫瘤的患者性別和年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義，血WBC、NEL、MONO、ESO、BASO、ELR、BLR水平無統(tǒng)計學(xué)意義。在DM/PM合并腫瘤的患者血中，NLR、MLR、PLR的水平顯著升高(Z=-3.67,-3.44,-1.98,均P<0.05)，LYM、PLT水平顯著降低(F=10.34,4.45，均P<0.05)(表1)。

2.3 皮肌炎/多發(fā)性肌炎患者CRP和ESR與實驗室測量值相關(guān)性比較 DM/PM患者血實驗室測量值與CRP無相關(guān)性(均P>0.05)，血NLR、MLR、BLR、PLR與ESR呈正相關(guān)性(r=0.39,P=0.03<0.05,r=0.41,P=0.03<0.05,r=0.43,P=0.02<0.05,r=0.39,P=0.03<0.05)(表2,圖1)。

2.4 皮肌炎患者/多發(fā)性肌炎合并腫瘤患者相關(guān)因素分析 將NLR、MLR、PLR納入logistic回歸，分析 DM/PM合并腫瘤的相關(guān)變量。結(jié)果顯示，MLR是皮肌炎患者發(fā)生腫瘤的獨立相關(guān)變量(P<0.05)(表3)。

2.5 血MLR對皮肌炎患者/多發(fā)性肌炎患者中合并腫瘤的預(yù)測效能 ROC曲線下面積(AUC)為0.83，95% CI(0.69～0.97)，P=0.00。具有最佳預(yù)測效能的MLR截點為0.52，敏感度為83.30%,特異度為79.50%(圖2)。

表1 兩組患者的臨床數(shù)據(jù)和實驗室測量值的比較

圖1 ESR分別與NLR、MLR、BLR、PLR的關(guān)系

表3 Logistic回歸分析中皮肌炎/多發(fā)性肌炎合并腫瘤銀的相關(guān)因素分析

3 討論

皮肌炎合并惡性腫瘤在全球發(fā)病率不一，大多數(shù)患者在腫瘤確診時處于晚期[9]，惡性腫瘤嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和生存率，因此早期干預(yù)至關(guān)重要。然而腫瘤標(biāo)記物的測定對皮肌炎合并惡性腫瘤的早期診斷沒有明顯作用[10]。

圖2 MLR預(yù)測DM/PM合并腫瘤的ROC曲線

中性粒細胞和單核細胞在炎癥性疾病中有至關(guān)重要的作用。皮肌炎患者表現(xiàn)為肌肉炎癥和間質(zhì)血管周圍淋巴單核細胞浸潤。既往研究發(fā)現(xiàn)，皮肌炎患者血漿中IL-6、IL-17、IL-23、CXCL10等趨化因子高表達，細胞因子和趨化因子增強免疫應(yīng)答，并且活化負責(zé)產(chǎn)生細胞因子和趨化因子的中性粒細胞和血小板[11]。在胃癌患者中，腫瘤的T細胞浸潤有助于單核細胞產(chǎn)生的MMP-2、MMP-9，VEGF表達，這些因子在腫瘤血管的生長、入侵、轉(zhuǎn)移有重要作用。在腎細胞癌患者中，單核細胞可以通過產(chǎn)生腫瘤壞死因子、IL-1、IL-6刺激腫瘤生長。研究表明腫瘤相關(guān)巨噬細胞是許多腫瘤基質(zhì)的主要炎癥成分，能夠促進腫瘤細胞的增殖、遠處轉(zhuǎn)移[14]。

NLR、MLR是新的炎癥標(biāo)志物，可以預(yù)測炎癥自身免疫性疾病和評估惡性腫瘤的預(yù)后[12-15]，提示NLR、MLR可能是皮肌炎合并腫瘤的潛在指標(biāo)。據(jù)報道NLR、PLR可反映皮肌炎/多發(fā)性肌炎的病情，并對皮肌炎/多發(fā)性肌炎伴間質(zhì)性肺炎有顯著預(yù)測意義[15]。NLR、MLR等指標(biāo)能否在皮肌炎/多發(fā)性肌炎合并腫瘤中有一定的預(yù)測意義尚不清楚。

本研究發(fā)現(xiàn)，與不合并腫瘤的患者相比，年齡和性別沒有明顯差異，這與國外學(xué)者研究結(jié)果不符。DM/PM患者的血NLR、MLR、BLR、PLR水平與ESR水平呈正相關(guān)，故進一步證實了ESR可用于評價皮肌炎合并腫瘤的炎癥狀態(tài)，但與CRP無明顯相關(guān)性。而國外學(xué)者研究結(jié)果顯示NLR與CRP成正相關(guān)[15]。這些研究的差異有待擴大樣本量證實。血LYM和PLT在皮肌炎合并腫瘤患者中減少，而NLR、MLR、BLR、PLR在皮肌炎合并腫瘤患者中顯著升高，對NLR、MLR、PLR其進行l(wèi)ogistics回歸分析，MLR是皮肌炎患者發(fā)生腫瘤的獨立相關(guān)變量，且ROC曲線發(fā)現(xiàn) MLR預(yù)測皮肌炎合并腫瘤的最佳截點為0.52，敏感度為83.30%,特異度為79.0%。故血MLR的水平可以評估皮肌炎患者并發(fā)腫瘤的危險性。

目前已有報道顯示NLR、PLR可作為皮肌炎/多發(fā)性肌炎合并間質(zhì)性肺炎的預(yù)后及嚴(yán)重度指標(biāo)[15]，并且皮肌炎/多發(fā)性肌炎合并腫瘤患者發(fā)生肺間質(zhì)病變較少見，腫瘤的發(fā)生和肺間質(zhì)病變成負相關(guān)[16]，故進一步證明MLR是皮肌炎患者發(fā)生腫瘤的獨立相關(guān)變量。

本研究發(fā)現(xiàn)皮肌炎合并腫瘤患者MLR明顯升高，對其有預(yù)測價值，但不足之處在于皮肌炎合并腫瘤的患者樣本量較小、為單中心回顧性研究、無健康人群對照、未區(qū)分不同腫瘤時期及其與MLR等指標(biāo)的關(guān)系，不同腫瘤時期可能對結(jié)果造成一定的偏倚。故我們需要收集更多樣本，開展多中心前瞻性研究，不同腫瘤時期炎性指標(biāo)進行對比以確定這些指標(biāo)如何在臨床實踐中應(yīng)用。

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