烏司他丁對老年患者直腸癌根治術后認知功能障礙的影響*

丁登峰，刁文波，黃強，馬磊，董心童，張雪萍

（暨南大學第二臨床醫學院附屬深圳市人民醫院 麻醉科，廣東 深圳 518020）

術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指術前無精神異常的患者，在麻醉手術后出現記憶力下降、抽象思維和定向力障礙，常伴有社會活動能力減退[1]。研究表明，圍手術期的炎癥反應是引起POCD的重要因素之一[2]。烏司他丁是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，具有抑制炎癥反應的作用，臨床上常將其用于休克和胰腺炎的治療。本研究擬觀察烏司他丁對老年患者腹腔鏡直腸癌根治術炎癥因子和POCD的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇暨南大學第二臨床醫學院附屬深圳市人民醫院2014年1月-2016年6月擬行腹腔鏡直腸癌根治術的患者60例。納入標準：①年齡≥65歲；②ASAⅠ、Ⅱ級；③受教育年限＞6年。排除標準：①簡易精神狀態檢查量表（min-mental state examination，MMSE）評分＜24分；②視力、聽力嚴重受損或語言溝通障礙，無法完成MMSE者；③有腦外傷、腦血管意外病史；④房顫病史；⑤哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫病史；⑥精神疾病史；⑦術前使用鎮靜劑、抗抑郁藥、抗膽堿能藥物者；⑧嗜酒。隨機分為對照組（C組）和實驗組（U組），每組30例。經本院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

所有患者禁食12 h，禁水8 h，均為首臺手術，未服用術前用藥，入室后常規建立外周靜脈通道，監測心電圖、無創血壓、脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）、呼氣末二氧化碳分壓（end-tidal carbon dioxide partial pressure，PETCO2）和腦電雙頻指數（bispectral index，BIS），靜脈注射芬太尼3μg/kg，順式阿曲庫銨0.2 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg麻醉誘導，3 min后氣管插管并連接麻醉機行機械通氣，術中調整呼吸參數使PETCO2維持在35～45 mmHg。所有患者麻醉后行右頸內靜脈穿刺置管并監測中心靜脈壓，術中調整輸液速度使中心靜脈壓維持在5～12 cmH2O。術中吸入1%～4%七氟烷和靜脈泵注射0.05～0.30（μg·kg）/min瑞芬太尼維持麻醉，維持最低肺泡氣有效濃度（MAC）0.6～1.3、BIS值40～60，間斷靜脈注射順式阿曲庫銨維持肌松。縫皮時停用七氟烷和瑞芬太尼，靜脈注射芬太尼0.1 mg、曲馬多100 mg并接自控靜脈鎮痛泵（內含芬太尼0.5 mg、曲馬多500 mg、托烷司瓊5 mg，用生理鹽水稀釋至100 ml），患者清醒后拔管。術中血壓低于基礎值20%或收縮壓低于90 mmHg視為低血壓，靜脈注射麻黃素5 mg；心率低于50次/min，視為心動過緩，靜脈注射阿托品0.3 mg；采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）對術后疼痛進行評分，＞3分視為鎮痛不全，肌內注射嗎啡5 mg補救。烏司他丁用生理鹽水稀釋至1萬u/ml，U組麻醉誘導前靜脈注射烏司他丁20萬u，20 min內注射完畢，然后以10萬u/h的速度持續靜脈泵注射至患者離室，C組給予等劑量的生理鹽水。

1.3 觀察指標

①記錄手術時間、麻醉時間、術中出血量、液體輸入量、尿量；②在手術前1天（T0）、手術結束時（T1）、手術后第1天（T2）和手術后第3天（T3）取患者靜脈血5 ml，1/2 h內離心（4 000 r/min，10 min），取上清于EP管，置于-70℃冰箱保存待測。用酶聯免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測定血漿中IL-6、TNF-α和S100β的濃度，ELISA試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司，按說明書進行操作；③患者在T0、T2和T3時點完成MMSE評分，術后評分低于術前2分者視為POCD[3]，記錄POCD的發生率；④記錄術中低血壓、心動過緩和術后鎮痛不全的發生率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 12.0統計學軟件進行數據分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，多個時間點比較采用重復測量設計的方差分析，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

兩組患者性別、年齡、身高、體重、ASA分級、受教育年限比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 （n=30）

2.2 術中情況比較

兩組患者手術時間、麻醉時間、術中出血量、液體輸入量和尿量比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者術中情況比較 （n=30，±s）

表2 兩組患者術中情況比較 （n=30，±s）

組別 手術時間/min 麻醉時間/min 術中出血量/ml 液體輸入量/ml 尿量/ml C 組 209.2±14.6 274.7±14.3 336.1±90.7 2457.0±302.7 435.9±81.9 U 組 214.2±18.6 281.2±18.0 356.9±71.8 2531.7±277.4 477.5±82.6 t值 -1.151 -1.542 -0.985 -0.996 -1.955 P值 0.254 0.128 0.329 0.323 0.055

2.3 IL-6、TNF-α、S100β水平比較

兩組之間IL-6、TNF-α、S100β水平比較差異有統計學意義（F=4 419.071、6 816.063和13 622.261，均P=0.000），其中U組術畢IL-6、TNF-α、S100β水平低于C組（F=37.629、18.828和 20.219， 均P=0.000），術后第1天U組IL-6和TNF-α水平低于C組（F=43.000和68.187，均P=0.000）；兩組不同時點IL-6、TNF-α、S100β水平比較差異有統計學意義（F=307.418、399.787和 272.884，均P=0.000），術畢IL-6、TNF-α、S100β水平高于其他時點；IL-6、TNF-α和S100β水平組間與時間變化趨勢的比較差異無統計學意義（F=26.804、30.137和 12.188，P=0.264、0.194 和 0.272）。見表3。

表3 兩組患者IL-6和TNF-α、S100β水平比較 （n=30，pg/ml，±s）

表3 兩組患者IL-6和TNF-α、S100β水平比較 （n=30，pg/ml，±s）

注：1）與 T0和 T3比較，P＜0.05，2）與 T2比較，P＜0.05；3）與C組比較，P＜0.05

C組IL-6 38.5±9.0 90.8±11.51）2） 63.9±10.51） 42.2±8.5 TNF-α 47.3±8.8 92.8±10.71）2） 68.6±7.31） 49.4±8.9 S100β 495.9±38.4 823.0±130.3a 497.9±53.7 485.8±42.7 U組IL-6 41.4±8.5 73.1±10.91）3） 46.0±10.61）3） 42.8±7.7 TNF-α 50.6±7.1 81.6±9.21）3） 53.8±6.61）3） 53.1±6.9 S100β 479.6±38.8 682.3±91.31）3） 478.4±31.4 474.4±35.5組別 T0T1T2T3

2.4 MMSE評分和POCD發生率比較

兩組之間MMSE評分比較差異有統計學意義（F=55 178.549，P=0.000），其中U組術后第 1天MMSE評分高于C組（F=4.462，P=0.039）；兩組不同時點MMSE評分比較差異有統計學意義（F=28.289，P=0.000），C組術后第1天MMSE評分低于術前和術后第3天（P=0.000和0.001）；MMSE評分組間與時間變化趨勢的比較差異無統計學意義（F=10.196，P=0.122）。U組POCD發生率低于C組（χ2=5.963，P=0.015）。見表4。

表4 兩組MMSE評分和POCD比較 （n=30）

2.5 不良事件發生率

低血壓C組21例（70%），U組23例（76.7%），心動過緩C組11例（36.7%），U組10例（33.3%），術后鎮痛不全C組2例（6.7%），U組3例（10%），比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

POCD與多種因素有關，年齡是其危險因素[4]。隨著年齡的增大，POCD的發病率明顯增高。POCD使患者生活質量下降、術后康復延遲、醫療費用增加，嚴重者可發展為癡呆，增加術后死亡率，給社會和家庭帶來負擔。隨著老齡化的到來，越來越多的老年人將接受手術治療，因而迫切需要尋找安全有效的方法，以防治POCD。

炎癥反應是機體對外界傷害性刺激的防御性反應，過度的炎癥反應會對機體造成傷害。IL-6、TNF-α是重要的促炎因子，它們在POCD的發病過程中具有重要作用。研究發現[5-6]，使用IL-6、TNF-α的拮抗劑，可以明顯降低老年大鼠POCD的發生率。臨床研究也顯示[7]，POCD的患者炎癥因子水平明顯高于未發生POCD的患者。田慶鑫等[8]認為，圍手術期的炎癥反應可激活mTOR信號通路，促進神經細胞凋亡，從而導致POCD的發生。因此，圍手術期進行抗炎癥治療，可能是減少POCD的一種有效方法。

烏司他丁是從健康成年男性尿液中分離出的一種蛋白酶抑制劑，不易過敏，使用安全，它通過抗氧化反應、抗蛋白水解、抑制炎癥介質釋放等多種途徑減輕機體的炎癥反應[9]。本研究發現，C組術畢和術后第1天IL-6和TNF-α水平高于術前和術后第3天，而U組術畢和術后第1天IL-6和TNF-α水平低于C組，提示腹腔鏡直腸癌根治術的老年患者，在手術后機體炎癥反應增強，而烏司他丁可減輕圍手術期的炎癥反應。

S100β是一種存在于中樞神經系統星狀神經膠質細胞中的酸性鈣結合蛋白，中樞神經系統細胞受損時，血液和腦脊液里S100β水平明顯升高。有學者認為，S00β可介導小膠質細胞內的糖基化終末產物受體信號通路，誘導神經系統炎癥反應，從而導致POCD，可做為預測POCD的指標[10]。但另有研究顯示[11]，非心臟手術術后認知功能的下降與S00β無關。本研究結果顯示，術畢U組患者血漿S00β水平低于C組，提示烏司他丁可減輕圍手術期的中樞神經系統細胞損傷。MMSE評分是一種廣泛用于篩查POCD的量表，最高分為30分，可較客觀地反應大腦的認知功能，術后認知功能下降的患者MMSE評分下降，術后評分低于術前2分者視為POCD[3]。本研究發現，C組術后第1天MMSE評分低于U組，也低于同組術前和術后第3天，C組術后POCD發生率也高于U組，說明烏司他丁可改善患者術后認知功能，減少POCD的發生。除中樞神經系統外，血管內膜細胞、脂肪細胞、肌肉組織等部位也存在S00β表達，這些組織受損，血清S00β水平將明顯升高。而手術類型的不同，對這些組織的損傷程度不盡相同，且POCD受年齡、麻醉時間、手術大小等多種因素影響。本研究發現，使用烏司他丁后，患者血漿S00β水平的變化和POCD的發生率具有同向性，僅能說明S00β可能與POCD有關聯，并不能證明S00β可以預測POCD的發生。后續的研究需要排除多種因素的干擾，進行大樣本多中心的臨床試驗，以驗證S00β是否能預測所有類型手術和所有年齡段患者POCD的發生。

綜上所述，烏司他丁可降低腹腔鏡直腸癌根治術老年患者術后血漿IL-6、TNF-α和S00β水平，減輕全身炎癥反應和中樞神經系統細胞損傷，減少POCD的發生。

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