螺環化合物的合成研究進展

陳炎釗

(紹興文理學院 化學化工學院，浙江 紹興 312000)

螺環化合物是一種具有特殊性能的有機中間體，其具有剛性結構，結構穩定，存在異頭效應、螺共軛以及螺超共軛等一般有機化合物不具備的特殊性質。它們獨特的結構特征和生物活性引起了人們的廣泛關注。螺環化合物在不同領域可有不同的作用，在醫藥方面可作為鎮痛藥等[1]、在生活中可作為阻燃劑和滅火劑[2-3]等。

1 合成研究

1.1 含異噁唑結構的螺環化合物

對于螺異噁唑化合物，在已有的合成中來說，是一種比較新型的化合物，并且于1997年馮亞青和張曉東[4]等，利用氧化腈與4,4-亞甲基-1-甲基哌啶的1,3-偶極環加成反應生成了雜螺(4,5)葵烷化合物，產物經LiAlH4還原成了γ-氨基醇，最后經插入C-1單元擴環生產了新的雜螺(5，5)十一烷化合物。其氧化腈為偶極體，亞甲基哌啶為親偶極體1，3-偶極環加成反應合成了一類新的雜環體系及一系列新的螺異噁唑衍生物，此雜螺化合物經還原開環后，再與合適的試劑環合可得到另一類擴展的新的雜螺環體系及螺(5，5)環化合物。如圖1。

圖1 雜螺環體系及螺(5，5)環化合物的合成

1.2 含多個手性中心的呋喃型螺環化合物

我國早期已有的報道是在2000年，由張淅蕓和陳慶華等，通過改進已有的方法，利用5-(l-孟氧基)-3-溴-2(5H)-呋喃新手性源合成子與乙醇發生串聯的不對稱雙Michael加成和分子內新核取代反應，合成了含有多個手性中心的螺(1-溴-4-l-孟氧基-5-氧雜-6-氧代雙環(3.1.0)乙烷-2,3-(4'-乙氧基-5'-孟氧基丁內酯))。早期人們嘗試利用炔醇環化異構化合成二氫呋喃類化合物，但這些方法涉及多步反應且繁瑣，所得的最終產物的產率也較低。但于2014年，經過不斷探索，鄒建峰和李新生[5]設計出了更加簡單方便的合成方法。他們在辛可寧的作用下，利用邁克(Michael)加成方法，在手性堿的作用下，以靛紅衍生物(N-甲基-3-烴基-2-吲哚酮)和氰基苯乙烯衍生物為原料，1,3,5-三甲苯為溶劑，合成了一系列的新型的手性吲哚螺-2,3-二氫化呋喃衍生物。該反應產率高(90%～99%)，選擇性好，而且操作簡單、后處理方便，是近年來一個很成功的設計改進的合成方法。如圖2。

圖2 手性吲哚螺-2,3-二氫化呋喃衍生物的合成

1.3 含吲哚型結構的螺環化合物

螺環氧化吲哚是一類非常重要的核心結構，它存在于大量具有生物活性的化合物中。蘭州大學新藥臨床前研究甘肅省重點實驗室王銳小組[6]發展了這類化合物與缺電子烯烴的Michael加成反應，使其與合適的Michael受體在手性胺-硫脲雙功能催化劑的控制和催化下發生加成環化，以高的產率與對映體選擇性快捷高效地構建了含有三個連續手性中心的螺環氧化吲哚結構。

光致變色現象是一種從1952年起受到重視的化學現象，其在信息儲存、光控開關原件、光敏性磁性材料等領域顯得越發重要，該研究領域取得的進展使其在其他領域的應用也日益受到重視，例如在服裝材料與裝飾材料等。劉振東、崔明等[7]于2004年合成了螺環類光致變色中間體-吲哚啉鹽中間體，可用于光致變色化合物與高分子的共聚與嫁接，以獲得功能性的光致變色高分子。如圖3。

圖3 螺環類光致變色中間體-吲哚啉鹽中間體的合成

多米諾反應(domino reaction)是指在特定反應條件下，發生兩個或兩個以上鍵(通常為碳-碳鍵)形成的反應。該反應過程中，不需要額外添加試劑或催化劑，中間體也無需分離和提純，與傳統的多步合成方法相比，多米諾反應能夠大大的提高反應效率和原子利用率。而嚴楠、熊云奎等人[8]于2014年，在低共熔溶劑氯化膽堿/草酸催化作用下，由醛、吲哚和6,10-二氧雜螺[4-5]十烷-7,9-二酮這三組分多米諾Knoevenagel-Michael反應合成了一系列新型螺環吲哚衍生物。該方法得到的產物產率較高，且條件溫和，操作簡單，反應時間短，對環境友好，是一種新型的值得推廣的綠色合成方法。并且于2014年鄒建峰和李新生[5]合成的新型衍生物中也含有吲哚型結構，但兩者各有其優缺點。如圖4。

圖4 新型螺環吲哚衍生物的合成

同年四月魏文斌和趙祖建[9]又合成了一種新型含吲哚酮環的螺吡喃化合物，該化合物是以對取代苯胺為原料，將吡喃環引入吲哚-2-酮結構中，合成了新型化合物-5'-乙酰基-2'-氨基-1,2-二氫-6'-甲基-5-取代基-2-氧代螺[3H-吲哚-3,4'-(4H)吡喃]-3'-甲腈。該反應是水合氯醛和鹽酸羥胺在硫酸鈉飽和溶液中通過Sandmeyer反應制得N-(4-取代苯基)-2-肟基乙酰胺，然后制得的中間產物5-取代靛紅是在濃硫酸作用下關環得到的，其再與活潑亞甲基化合物丙二腈通過克諾文格爾反應得2-(5-取代二氫吲哚-2-酮-3-亞基)丙二腈，最后與乙酰丙酮通過邁克爾加成反應合成了一系列新型的含吲哚酮環的螺環化合物。如圖5。

圖5 含吲哚酮環的螺環化合物的合成

1.4 樹狀螺環化合物

樹狀化合物是一種新型的合成大分子材料，其特點結構是高度支化，精確的分子結構和大量的官能團，分子內存在空腔，并且分子鏈增長具有可控性。與線性結構的大分子化合物相比，具有良好的溶解性和較低的粘度，而且其分子尺寸通常在納米尺度范圍。可以作為多種材料使用，并在工業、農業、國防、醫學等方面有重要應用前景。

一步合成法是近年來多采用的對環境友好的合成手段，利用一步法合成(一鍋煮法)可以節省原料、降低了生產成本、減少了對環境的污染。例如2007年魏榮寶、李洪波和梁婭[10]三人就利用了一步合成法，以1,4-環己二醇、丙二酸二乙酯及多元醇等為原料，合成了六種二代螺環樹型化合物1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12-十二氫-2,2；6,6；10,10-三[3,3-二(烷氧羰基)-1,1-環亞丁基二甲氧基]三亞苯基螺環樹型化合物，其樹形化合物合成是在異戊醇中完成，這樣條件下產物易析出，使反應時間大大縮短。

同年9月梁婭、郭金晶、魏榮寶三人[11]又用“一鍋煮法”合成了新型螺環樹狀化合物。

1.5 其他類型的螺環化合物

中國醫藥工業雜志于1993年報導的有關丁螺環酮合成中，徐燕、朱志宏等[12]利用在原來的試驗方法的基礎上，通過改造個別條件，如一次性加入水，在重結晶純化時，增大異丙醇的濃度等這些條件，改進了各步反應條件和分離條件，使其合成更簡單，條件更易控制，并且收率穩定。并且于2002年Li Wei等[13]、2006年施志堅、倪華文等[14]和Zeng Wulan、Meng Qinguo等[15]都是通過對已有的反應的條件進行改進，設計出了更簡單有效的合成方法。如前者通過對Petersen和Testa的合成方法進行改進，在他們的基礎上，Li Lei等使用親核的Lawesson試劑攻擊第一步中硫代磷酸給的氨基和將隨后的P-SH加成到腈上，然后通過重排得到最終產品，即合成了新的2-(4'-甲氧基苯基)-2,4-雜-1,3,2-二氧磷啶-5,1'-螺環環己烷。此反應的優點是制備方便，適中的產率。

2009年王曉科、何錫敏等人[16]設計并合成出類似香豆素的螺環內酯化合物9,11-二甲基-2-氧雜環[5,5]-十一烷-3-酮，其是一種新型化合物。在該合成中，以艾薇醛2和吡咯烷3為原料，經縮合后得到烯胺化合物4，4與丙烯酸甲酯發生Machiel反應得到化合物5，再經選擇性氫化醛成為醇化合物6，6在硫酸的催化下環合得到目標產物螺環內酯1。反應如圖6。

圖6 螺環內酯化合物的合成

2 結束語

我們生活中的各方各面螺環化合物都得到了應用，既是可以作為生活中工具的材料，也可以作為各種藥物的原料，并生產各種于我們身體有益的藥物。雖然目前用于合成螺環化合物的方法已經有很多，但大多數合成方法都過于繁雜，并且產率較低。所以我們要不懈努力設計出更多方便有效，并且產率較高的合成方法為我們所用，并希望以后的合成技術能得到突破性的進展。

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[3]馬志領,趙文革,張榮珍.阻燃劑氯化螺環磷酸酯的合成及應用[J].化學世界,1996(6):309-312.

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[6]Angew Chem.不對稱Michael加成/環化反應：活性分子核心骨架啟迪的多手性中心螺環氧化吲哚的合成[J].有機化學,2011(12):2189.

[7]劉振東,崔 明,李小明,等.螺環類光致變色中間體的合成[J].北京服裝學院學報,2004,24(2):46-51.

[8]嚴 楠,熊云奎,夏劍輝,等.低共熔溶劑中新型螺環吲哚衍生物的綠色合成[J].有機化學,2015，35(2):384-389.

[9]魏文斌,趙祖建.新型含吲哚酮環的螺吡喃化合物的合成[J].合成化學,2014,22(4):513-515.

[10]魏榮寶,李洪波,梁 婭.二代螺環樹形化合物1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12-十二氫-2,2；6,6；10,10-[3,3-二(烷氧羰基)-1,1-環亞丁基二甲氧基]三亞苯基的合成[J].化學學報,2007(19):2151-2154.

[11]梁 婭,郭金晶,魏榮寶.新型螺環樹狀化合物的合成[J].高等學校化學學報,2007(9):1681-1684.

[12]徐 燕,朱志宏,童志杰,等.丁螺環酮的合成[J].中國醫藥工業雜志,1993,24(2):49-51.

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[15]Zeng Wulan,Meng Qinguo,Guo Huanmei,et al.Synthesis and crystal structure of two novel spiro compounds containing 1,5-dioxaspiro[5.5]undecane-2,4-dione[J].結構化學,2010(5):696-699.

[16]王曉科,何錫敏,歐文華,等.新型螺環內脂的合成研究[J].上海應用技術學院學報(自然科學版),2009(12):271-274.