空氣顆粒物質對呼吸道微生態影響的相關研究進展

李冰玉+肖純凌

[摘要]隨著社會發展與工業技術的進步，大氣污染已經成為全球性的社會公害問題。吸附著多種有害物質和致病菌的空氣顆粒物質能夠進入氣道并沉積在肺泡腔中，改變呼吸道微生態環境引起炎癥反應，對機體健康造成不利影響。本文對人體產生不利影響的空氣顆粒物質的主要特性和來源、呼吸道微生態的平衡與失調、空氣顆粒物質對呼吸道微生態的影響、益生菌的應用等方面進行詳細綜述。

[關鍵詞]空氣顆粒物質；呼吸道；微生態；益生菌

[中圖分類號] R122 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）1（b）-0015-04

[Abstract]With the development of society and the progress of industrial technology，air pollution has become a global social problem.The airborne particulate matter adsorbing a variety of harmful substances and pathogens can enter the airway and deposit in the alveolar cavity，change the micro-ecology of respiratory tract，cause inflammation，and adversely affect the health of the body.This paper discusses in detail the main characteristics and sources of airborne particulate matter which has adverse effects on human body，the balance and imbalance of micro-ecology of the respiratory tract，the influence of airborne particulate matter on the micro-ecology of the respiratory tract，and the application of probiotics.

[Key words]Airborne particulate matter；Respiratory tract；Microecology；Probiotics

空氣顆粒物質的產生使得霧霾肆虐，大量流行病學研究顯示，肺部疾病發病率、患病率的增加與空氣顆粒物質的暴露具有高度相關性，如空氣顆粒物質的暴露使肺部受感染比率上升，進而增加肺部促炎因子的反應與釋放[1]，加重哮喘疾病嚴重程度[2]，激發和誘導氣道炎性和氧化損傷，增加慢性阻塞性肺疾病患者的住院率和惡化氧化應激狀態[3]等。PM2.5對人體的主要毒性機制表現在PM的遺傳毒性[產生穩定的DNA加合物和（或）氧化性DNA損傷]、芳基烴受體（AhR）介導的基因表達、產生活性氧（ROS）和氧化應激、炎癥誘導反應。PM2.5的毒性作用主要歸因于遺傳毒性（DNA損傷），因為其會增加細胞癌變的易感性。幾個具有里程碑意義的審查研究顯示，暴露于PM2.5與過早死亡、呼吸道以及心血管疾病發病率增加相關[4]，這一日益突出的環境問題已經嚴重威脅到人們的身體健康和生活質量。人體呼吸道作為與外界相通的開放性腔道，易受多種理化因素的影響。定植在呼吸道內的常居菌群密度、數量下降而過路菌群和環境菌密度、數量升高將導致菌群失調的疾病，嚴重時更可導致宿主發生多種臨床癥狀[5]，所以了解上呼吸道正常菌群作為呼吸系統抵御外來異物的第一道防線是否與大氣污染有關，具有比較重要的現實意義[6]。目前國內外文獻中關于大氣污染與呼吸道微生態的研究尚少，本綜述著重關注暴露于空氣顆粒物質的情況下對宿主呼吸道微生態方面的影響，了解暴露于空氣顆粒物質中呼吸道菌群的變化情況，為防治空氣污染給人群健康帶來的不良影響提供理論依據。

1空氣顆粒物的理化特性及來源

空氣顆粒物又稱塵，是指在空氣中漂浮的大小、數量、表面積、化學組成和來源不同的固態和液態顆粒混合物，根據排放途徑的不同可分為一次污染物和二次污染物。一次污染物是直接從污染源頭排放的污染物，如從森林火災、汽車尾氣、垃圾焚燒、工業煙囪中排放的一氧化碳、二氧化硫、二氧化氮、顆粒物等。這些直接產生的物質可以分為反應物和非反應物，前者不穩定，在空氣環境中易與其他物質發生化學反應，或者作為催化劑促進其他污染物之間的反應，進而形成二次污染物。二次污染物是與一系列不穩定的有機化合物反應產生的污染物質，如有機化合物、臭氧、氮氧化物、光化學煙霧等。目前的研究顯示，空氣細顆粒物中主要化學成分可分成可溶性成分（大多數無機離子）、有機成分、微量元素、碳元素這四大類。無機成分主要來自于燃燒煤、燃油等產生的硅、硫、硒、鉛、鎳等金屬離子或金屬氧化物。有機成分包括含氮、碳、硫的有機物，有機金屬化合物，有機鹵素等。大氣中的碳氧化物、氮氧化物和硫化物等能夠溶解于黏膜表面或肺泡表面水分中，腐蝕并刺激機體引起結膜炎、肺炎、咽炎、肺水腫等疾病的產生。空氣顆粒物的暴露與人群健康具有強相關性。多項研究發現，空氣顆粒物中的PM2.5對心血管疾病[7]、呼吸系統疾病和肺癌[8]具有不良影響，特別是與慢性暴露于PM2.5中的患者發病率和死亡率有關[9]。Valerie等[10]從美國紐約州立醫院收集了2001～2005年患心血管疾病的住院人數，并聯合空氣顆粒物濃度值進行研究，結果顯示，PM2.5對心力衰竭等心血管疾病的影響力較強，并且短期暴露于PM2.5后老年人比青年人更容易出現心力衰竭等疾病。Qin等[11]在2013年收集了北京市區10個綜合性醫院的92 464次呼吸系統疾病急診病例，并通過分析同一年PM2.5數據探討空氣細顆粒物對呼吸系統的影響，研究結果顯示，PM2.5與呼吸系統多種疾病具有顯著相關性。endprint

2呼吸道微生態平衡與失調

生態學的發展至今已有150年的歷史，生態學分為宏觀生態學和微觀生態學。宏觀生態學是指人群與周圍生活環境之間相互作用的科學；微觀生態學是指機體與非致病菌之間相互影響相互作用的生命科學[12]。而在宏觀環境影響下的微生態是否達到平衡狀態，一直是微生態學研究的核心問題。微生態平衡的主要影響因素是環境、宿主與微生物這三方面的相互關系[13]。在正常微生態系統中，宿主機體內的微生物與環境保持著動態平衡關系，而在這個平衡關系中正常微生物群構成了宿主疾病與健康轉化的重要因素[14]。當正常微生物菌群間及正常微生物菌群與其宿主間的微生態平衡受環境影響由生理性組合轉變為病理性組合狀態時稱為微生態失調[5]。引起微生態失調的原因主要是由于環境因素、服用藥物等導致機體內正常菌群中各菌種之間的比例發生較大改變而超出正常范圍。人作為微生物的載體，宿主的任何改變都能影響機體內的微觀環境從而導致微生物群的變化。自胎兒離開母親子宮接觸外界環境開始，微生物逐漸定植在新生兒的各個部位，經一定數量和密度的發展逐漸在不同部位形成多種微生態系統。正常人體內分布著包括口腔、皮膚、呼吸道、腸道、生殖道等多個微生態系統幫助宿主抵擋外來的有害物質，是人體不可或缺的“免疫系統”。正常的微生態環境能夠預防齲齒、牙菌斑、鼻咽、咽炎等疾病[15]。

呼吸系統是由鼻、咽、喉、氣道和肺等器官組成，以環狀軟骨為界分為上、下呼吸道，而微生物主要寄居在上呼吸道[5]。正常人上呼吸道寄居著大約21個種屬200種以上的需氧菌、厭氧菌和微需氧菌。正常菌群可以作為抗原刺激宿主產生抗體，或自身釋放殺菌素、脂肪酸等代謝產物幫助構建防御外界致病菌的生物屏障[16]。鼻、咽作為呼吸道的起始段，連接著與外界接觸面積最大的氣管、支氣管等部位。當呼吸系統進行氣體交換時，黏附在空氣細顆粒物上的粉塵、外源性病原體、金屬顆粒物等有害物質能夠與氣管、支氣管充分接觸甚至沉積在肺泡腔中引起呼吸系統疾病。宿主健康情況下，呼吸道內的各個部位定植著不同生物群落，包括細菌、病毒、支原體等，這些菌群能夠與細胞表面受體結合起到抵擋病原菌的作用[17]。正常情況下，人體呼吸道內分離得到的細菌主要有甲型鏈球菌、奈瑟球菌、嗜血桿菌、口腔黏球菌、葡萄球菌、棒狀桿菌以及某些厭氧菌，其中甲型鏈球菌在口咽部占90%，能夠幫助宿主抵抗致病菌侵襲[16]。

3空氣顆粒物對呼吸道微生態的影響

1994年美國癌癥研究所（ICR）在不同空氣動力學直徑顆粒物在呼吸道及肺部分布部位的研究結果中顯示，>10 μm的顆粒物基本不能進入呼吸道，5～10 μm的顆粒物基本被攔截在上呼吸道，而<5 μm的顆粒物能夠進入肺泡和支氣管，<2.5 μm的細顆粒物幾乎能全部進入肺泡，由此可以見得空氣動力學直徑越小的顆粒物越能夠進入呼吸道深處或直達肺部。PM2.5可以長時間懸浮于大氣中，甚至可以停留長達30 d，在此期間由于PM2.5重力作用小，且表面積大可以吸附多種復雜成分，除多種有毒物質、重金屬化合物外還可以吸附病原體、細菌等多種微生物[18]。進入人體呼吸系統后直接作用于肺部組織，對呼吸系統健康產生不利影響。當空氣顆粒物攜帶的多種有毒有害物質進入呼吸道時，不僅能改變呼吸道正常菌群的定植，而且會破壞呼吸道微生態，降低氣道免疫功能，從而引起呼吸系統相關疾病[6]。目前國內外眾多專家學者均在進行此方面的研究，段爭等[19]對100只SD大鼠進行肺炎克雷伯菌與肺部炎癥反應相關實驗中發現，暴露于PM2.5中的大鼠氣道上皮細胞纖毛變短、脫落、倒伏，造成肺炎克雷伯菌清除率降低，炎性因子升高，氣道免疫功能下降，多種病菌疊加，進而加重肺炎反應，增加病死率。牛佳鈺等[20]模擬大氣污染條件對SHR/NCrl大鼠建立染塵染毒模型，對其口咽部、呼吸道黏膜微生物菌群的變化進行研究，結果發現染塵染毒后的SHR大鼠需氧菌、厭氧菌及細菌密度出現上升趨勢，且出現菌群失調的癥狀。朱曉敏等[21]以沈陽市輕重度污染區為例，分別抽取6～8歲兒童進行口咽菌群的分離、培養、鑒定，結果顯示重污染區兒童咽部的主要優勢菌為奈瑟菌、肺炎鏈球菌、韋榮球菌等，而輕污染區兒童優勢菌依次為奈瑟菌、消化鏈球菌、甲型鏈球菌等，并且重污染區檢出多種如肺炎克雷伯菌、液化沙雷菌等的非正常菌群，菌群的改變與大氣污染具有相關性。Hicran等[22]對土耳其605名9～13歲兒童進行呼出氣一氧化氮（FENO）檢測和肺功能（LFT）測試時發現，兒童發生上呼吸道癥狀與周圍環境O3、SO2、NO2的濃度有關，結果提示環境空氣污染對小學兒童呼吸道感染和氣道炎癥存在影響。以上研究提示，大氣污染與呼吸道疾病有著密切關系，當菌群繼續作用于人體肺組織時，所導致的有害反應目前研究結果尚不明確，所以更值得進一步研究和探討。

4微生態制劑的應用

近些年來國內外所研發的由各類微生物組成的復合活性益生菌被廣泛應用于生物工程、工農業、食品安全以及生命健康領域，益生菌所能應用的范圍已不僅僅局限于調節腸道菌群平衡這一層面，目前已有研究發現益生菌在調節人體膽固醇含量[23]，降血壓[24]，抗腫瘤[25]，促進營養物質代謝、吸收和利用[26]方面均產生有益效果。韋云路等[27]測定動物雙歧桿菌LPL-RH、長雙歧桿菌TTF及植物乳桿菌LPL-1在高血脂大鼠體內的血脂清除水平，結果顯示以上三種菌株均能使大鼠血清膽固醇、血清三酰甘油、血清低密度脂蛋白膽固醇不同程度的降低，所以綜合以上考慮這三株益生菌均具有開發成降血脂益生菌制劑的潛力。楊焱炯等[28]在益生菌抑制血管緊張素轉換酶（ACE）的研究中發現，L Plantarum LP529、L Plantarum LS12、L Plantarun LS31、L helveticus ZL51四種乳桿菌經過耐藥酸、耐膽鹽、抗藥性、抑菌等性能評價后均能不同程度地抑制ACE的表達，可作為用于降壓產品的益生菌使用。張鵬海等[29]關于晚期胃腸道腫瘤患者腸道菌群紊亂情況及益生菌的干預作用的研究中發現，晚期腫瘤患者的糞便內大腸桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌、酵母菌數量明顯少于健康對照組，但是經過益生菌干預后雙歧桿菌、乳酸桿菌及酵母菌數量明顯增加，提示益生菌能夠有效糾正腸道菌群紊亂。endprint

5展望

目前，抗生素作為治療感染的一把雙刃劍，在殺死致病菌的同時也導致正常菌群的紊亂，人體內各個系統都有其特定的生態環境，強行改變必定會引起菌群失調等疾病的產生，甚至引起細菌進化產生“超級細菌”。我國微生態學創始人魏曦教授提出的菌群調整療法是治療菌群失調癥的有效手段，現今針對這一疾病，微生態制劑正在全面有效的研發當中，崔云龍[30]在1997年申請了“改善腸道生態平衡的微生物制劑及其工藝”專利，其是利用雙歧桿菌和乳酸菌等腸道益生菌混合發酵的微生物制劑，該制劑能夠迅速改善腸道生態平衡，被大多數人所接受，并對痢疾、便秘等腸道疾病治療效果顯著。近些年益生菌、益生元、合生元產品得到大力發展，越來越多的臨床證據證實益生菌能夠緩解腸道滲透性，增強腸道特定IgA反應，促進腸道防御屏障[5]，因此益生菌在食品和藥品行業的發展也日趨成熟，例如益生菌被廣泛地應用于食品、藥品、保健品行業，包括酸奶、乳酸菌飲料、微生態調節制劑等，其中包含著對人體有益的活菌，如乳酸菌、酵母菌、雙歧桿菌、鏈球菌等[24]。據了解，現今許多國內外兒科醫生都建議家長使用益生菌類制劑[25]，通過調節胃腸道菌群活性從而達到改善機體微生態平衡有助健康的目的。但是關于益生菌的安全及耐藥問題還是不容忽視的，關于益生菌的安全性問題主要集中在益生菌對抗生素的抗性，可能導致臨床對治療感染的難度加大；益生菌存在潛在的對宿主感染的能力；益生菌代謝產物及其酶對宿主的影響，可能會產生對宿主有害的物質等，都需要日后進一步的探討和研究。目前市場上應用最多、最廣泛的屬于腸道微生態制劑，而有關呼吸道益生菌制劑的研發尚少，希望在不遠的將來能夠開發出通過含漱和噴霧的方式防治呼吸道感染的制劑。隨著益生菌研發的深入，其能更好地為人類服務，迎來后抗生素時代的曙光。

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（收稿日期：2017-10-09 本文編輯：祁海文）endprint