HIV抗體陽性與陰性隱球菌腦膜炎的臨床對(duì)比分析

田小利+吳松林

[摘要]目的 探討HIV抗體陽性與陰性隱球菌腦膜炎患者的腦脊液臨床特點(diǎn)。方法 回顧性分析2014年6月～2017年6月我院收治的53例隱球菌腦膜炎患者的臨床資料，按照HIV抗體陽性和陰性分為兩組，HIV抗體陽性組27例，HIV抗體陰性組26例。比較兩組患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及死亡率。結(jié)果 HIV抗體陽性組和HIV抗體陰性組患者的性別、就診前病程比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者都以頭痛、嘔吐等為主要臨床表現(xiàn)。兩組患者的腦脊液蛋白、腦脊液細(xì)胞數(shù)、腦脊液糖、腦脊液LDH、腦脊液氯化物、血氯等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。HIV抗體陽性患者的血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于HIV抗體陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在就診前病程≤10 d的患者中，HIV抗體陽性組患者的死亡率高于HIV抗體陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 就診前，HIV抗體陽性患者的病程短于HIV抗體陰性組患者，而兩組患者的腦脊液檢查及臨床預(yù)后指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明HIV陽性患者病情進(jìn)展較快。

[關(guān)鍵詞]人類免疫缺陷病毒；腦膜炎；隱球菌

[中圖分類號(hào)] R519.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）1（b）-0022-04

[Abstract]Objective To analyze the clinical characteristics of cryptococcal meningitis patients with positive and negative HIV antibody.Methods The clinical data of 53 patients with cryptococcal meningitis treated in our hospital from June 2014 to June 2017 were retrospectively analyzed.The patients were divided into two groups according to the positive and negative HIV antibody，HIV antibody positive group had 27 cases and HIV antibody negative group had 26 cases.The clinical manifestations，laboratory tests and death rate of the two groups were compared.Results The gender and preclinical course of HIV antibody positive group and HIV antibody negative group were compared，the differences were not statistically significant （P>0.05）.Headache and vomiting were the main clinical manifestations in the two groups.The cerebrospinal fluid protein，cerebrospinal fluid cell count，cerebrospinal fluid saccharide，cerebrospinal fluid LDH，cerebrospinal fluid chloride，blood chlorine and other indicators were compared in the two groups，and the differences were not statistically significant （P>0.05）.The blood lymphocyte count of patients in the HIV antibody positive group was lower than those of the HIV antibody negative group，and the difference was statistically significant （P<0.05）.The death rate was compared between the two groups，and the difference was not statistically significant （P>0.05）.In patients with preclinical course of less than 10 d，the death rate of patients in the HIV antibody positive group was lower than those of the HIV antibody negative group，and the difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion The preclinical course of cryptococcal meningitis in HIV antibody positive patients is shorter than that of HIV antibody negative group，but there is no significant difference between two groups in cerebrospinal fluid examination and clinical prognosis，which indicates that the disease progression of HIV-positive patients is faster.endprint

[Key words]Human immunodeficiency virus；Meningitis；Cryptococcus

隱球菌可以感染人體的任何組織和臟器，最常見的部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其次為肺部和皮膚。目前，在免疫抑制患者中，隱球菌感染的發(fā)病率為5%～10%，在AIDS患者中，隱球菌的感染率可以高達(dá)30%，而在免疫功能正常的人群中，隱球菌的感染率約為十萬分之一[1]。近年來，隨著免疫抑制劑的使用以及感染HIV人數(shù)增加，隱球菌腦膜炎發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)[2-3]。但是，HIV抗體陽性和HIV抗體陰性隱球菌腦膜炎患者在臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查以及預(yù)后上有哪些確切差異？是否可以根據(jù)這些差異幫助指導(dǎo)臨床診斷及治療？這些都尚不明確。本研究回顧性分析我院收治的53例隱球菌腦膜炎患者的臨床資料，探討HIV抗體陽性與陰性隱球菌腦膜炎患者的臨床特點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2014年6月～2017年6月我院神經(jīng)內(nèi)科及感染呼吸科收治的53例確診為隱球菌腦膜炎患者的臨床資料，按照HIV抗體陽性和陰性分為兩組，HIV抗體陽性組27例，HIV抗體陰性組26例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)隱球菌感染診治專家共識(shí)[4]，在急性或者亞急性腦膜炎基礎(chǔ)上，腦脊液墨汁染色涂片陽性或者培養(yǎng)出新型隱球菌。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并結(jié)核性患者；細(xì)菌性腦膜炎患者；血流感染患者；惡性腫瘤患者。

1.2方法

所有患者均采用氟康唑注射液（輝瑞制藥有限公司）0.4 g靜脈滴注，每日1次，癥狀緩解后換用氟康唑膠囊（山東綠因藥業(yè)有限公司）0.4 g，每日1次，口服方案治療。入組患者均行腰椎穿刺及腦脊液檢查，所有患者腦脊液壓力均升高，腦脊液均為無色透明狀。收集患者的臨床資料（性別、年齡、病程、主要臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、合并癥、治療方案及出院時(shí)臨床轉(zhuǎn)歸），采取回顧性分析方法對(duì)HIV抗體陽性和HIV抗體陰性患者的臨床資料進(jìn)行對(duì)比分析。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)及正態(tài)QQ圖檢驗(yàn)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（M）及四分位數(shù)間距（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般資料的比較

HIV抗體陽性患者男22例，女5例；年齡21～76歲，平均（46.00±15.82）歲，就診前病程1～90 d，平均8 d。HIV抗體陰性患者男11例，女15例；年齡15～79歲，平均（52.00±14.39）歲，就診前病程2 d～2年，平均18 d。HIV抗體陽性組和HIV抗體陰性組患者的性別、就診前病程比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

將患者按照病程分層進(jìn)行分析，結(jié)果提示，HIV陽性患者起病急，就診前病程≤10 d和>10 d的患者分別為21例和6例，HIV抗體陰性患者起病稍緩，就診前病程≤10 d和>10 d的患者分別為8例和18例。其中有頭痛患者51例（HIV抗體陽性25例，HIV陰性26例）；嘔吐31例（HIV抗體陽性16例，HIV陰性15例）；視力下降6例（HIV抗體陽性4例，HIV陰性2例）；意識(shí)障礙9例（HIV抗體陽性4例，HIV陰性5例）；聽力下降1例（HIV抗體陽性者）。所有HIV抗體陰性患者中，合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡3例，腎病綜合征2例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1例。

2.2兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查各指標(biāo)的比較

兩組患者的腦脊液蛋白、腦脊液細(xì)胞數(shù)、腦脊液糖、腦脊液LDH、腦脊液氯化物、血氯等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。HIV抗體陽性患者的血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于HIV抗體陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

患者經(jīng)腦脊液墨汁染色涂片檢查，隱球菌陽性者在HIV抗體陽性組和HIV抗體陰性組的占比分別為100.00%（27/27）和76.92%（20/26），HIV抗體陰性組的剩余6例為腦脊液隱球菌培養(yǎng)陽性。

2.3兩組患者死亡率的比較

HIV抗體陽性組患者的死亡率為74.07%（20/27），HIV抗體陰性組患者的死亡率為57.69%（15/26），兩組患者的死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.555，P=0.166）。將患者按照病程分層進(jìn)行分析，結(jié)果提示，就診前病程≤10 d和>10 d的HIV抗體陽性患者的死亡率分別為85.71%（18/21）和33.33%（2/6）；就診前病程≤10 d和>10 d的HIV抗體陰性患者的死亡率分別為25.00%（2/8）和77.77%（14/18）。在就診前病程≤10 d的患者中，HIV抗體陽性組患者的死亡率高于HIV抗體陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.828，P=0.016）。

3討論

新型隱球菌屬于條件致病菌，平時(shí)可存在于人體體表、口腔和糞便中。當(dāng)機(jī)體免疫力降低時(shí)可通過呼吸道侵入肺組織形成膠凍樣結(jié)節(jié)狀病灶，甚至可經(jīng)血行播散進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。少數(shù)由鼻腔黏膜直接擴(kuò)散至顱內(nèi)引起隱球菌腦膜炎和/或腦炎[5]。在艾滋病患者中，隱球菌最常見的感染部位為腦膜，主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其原因可能與腦脊液中缺乏抗體、缺乏補(bǔ)體激活系統(tǒng)和腦脊液中多巴胺有利于隱球菌生長(zhǎng)有關(guān)[6]。近年來，隱球菌腦膜炎的發(fā)病率不僅在使用免疫抑制劑的患者以及HIV感染者中增加，在無基礎(chǔ)疾病人群中其發(fā)病率亦增加[7-9]。本研究中，HIV抗體陰性隱球菌腦膜炎患者部分存在導(dǎo)致免疫力低下的合并癥，或者正在服用免疫抑制劑，26例HIV抗體陰性的隱球菌患者中，有6例患者因自身免疫性疾病正在服用免疫抑制劑。endprint

本研究中，HIV抗體陽性組和HIV抗體陰性組患者的性別、就診前病程比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），HIV抗體陽性組患者男性顯著多于女性，與以往相關(guān)報(bào)道一致[10]，這可能與HIV感染者中男性多于女性[11-12]有關(guān)。另外，分析產(chǎn)生該結(jié)果可能與同一時(shí)段入住我院感染科的艾滋病患者中男性明顯多于女性有關(guān)。因此，我院分析了同一時(shí)間段入住感染科艾滋病患者的性別比例，男女比例為247∶49，結(jié)果證實(shí)該假設(shè)。另外在HIV抗體陰性患者中，部分患者合并自身免疫性疾病并服用免疫抑制藥物，而自身免疫性疾病好發(fā)于成年女性，故對(duì)性別比例結(jié)果可能造成一定影響。

本研究將兩組患者按照就診前病程≤10 d及>10 d進(jìn)行分層后發(fā)現(xiàn)，HIV抗體陽性患者的就診前病程大多≤10 d，這與以往的認(rèn)識(shí)：艾滋病合并的隱球菌腦膜炎常表現(xiàn)為急性或者亞急性起病是一致的[7]。而HIV抗體陰性患者的就診前病程大多>10 d，這說明HIV抗體陰性患者普遍較HIV抗體陽性患者就診時(shí)間晚，這也與李無名[13]等的研究相一致。另外，在HIV抗體陰性組，隨著首次就診前病程的延長(zhǎng)，其病死率也較高，在HIV抗體陽性組患者中，由于就診前病程>10 d的患者數(shù)量太少，目前的病死率可能不具備代表性，在就診前病程均≤10 d的患者中，HIV抗體陽性患者的死亡率明顯高于HIV抗體陰性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。另外，HIV抗體陽性組患者腦脊液涂片查隱球菌陽性率高于HIV陰性患者，可能系HIV抗體陽性患者的菌量高于HIV抗體陰性者，但是具體情況有待于菌量檢測(cè)進(jìn)一步明確。

新生隱球菌好發(fā)于免疫低下的成人，細(xì)胞免疫在防止隱球菌感染中起主要作用[14]。淋巴細(xì)胞數(shù)量和功能可以在一定程度上反映機(jī)體細(xì)胞的免疫功能，因此本研究統(tǒng)計(jì)了患者的血液淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，結(jié)果提示，所有隱球菌腦膜炎患者的血液淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均低于正常，其中HIV抗體陽性患者的血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于HIV抗體陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），以往研究證實(shí)，AIDS患者淋巴細(xì)胞數(shù)量及功能均下降[14-15]，因此，本研究推斷當(dāng)在同一水平的淋巴細(xì)胞數(shù)量基礎(chǔ)上，HIV抗體陽性者的細(xì)胞免疫功能更加低下，更容易發(fā)生隱球菌腦膜炎。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)HIV抗體陽性和陰性隱球菌腦膜炎患者在臨床表現(xiàn)和腦脊液檢查上沒有顯著差異。HIV抗體陽性組患者首次就診前時(shí)間更短，主要表現(xiàn)為急性起病。雖然兩組患者的總體死亡率沒有顯著差異，但是將患者按照首次就診前時(shí)間分層分析后發(fā)現(xiàn)，在病程≤10 d的患者中，HIV抗體陽性組患者的死亡率明顯高于HIV抗體陰性患者，這可能說明HIV抗體陽性患者病情進(jìn)展更快，病死率更高，有待進(jìn)一步增加患者數(shù)量加以證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Mitchell TG，Perfect JR.Cryptococcosis in the era of AIDS 100 years after the discovery of Cryptococcus neoformans[J].Clin Microbiol Rev，1995，8：515-548

[2]BOGAERTS J，ROUVROY D，TAELMAN H，et al.AIDS-associated cryptooccal meningitis in Rwanda（1983-1992）[J].J Infect，1999，39（1）：32-37.

[3]Holmes CB，Losina E，Walensky RP，et al.Review of human immunodeficiency virus type 1-related opportunistic infections in sub-Saharan Africa[J].Clin Infect Dis，2003，36（5）：652- 662.

[4]中國(guó)真菌學(xué)雜志編委會(huì).隱球菌感染診治專家共識(shí)[J].中國(guó)真菌學(xué)雜志，2010，5（2）：65-68.

[5]尹光芝，蘇慧勇，張國(guó)麗，等，43例獲得性免疫缺陷綜合征合并隱球菌腦膜炎臨床特點(diǎn)分析[J].臨床薈萃，2015，3（4）：404-407.

[6]項(xiàng)曉培，李興旺，徐克沂，等.艾滋病治療學(xué)[M].合肥：安徽科學(xué)技術(shù)出版社，2007，355-356.

[7]陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].2013版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：657-658.

[8]路娟，崔蘭袁，陳淑蘭，等.新型隱球菌性腦膜炎在不同機(jī)體狀態(tài)下的臨床特點(diǎn)[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，42（5）：503-505.

[9]孫柳燕，孟向東，黃黎寧，等.吉林省一般人群感染HIV流行病學(xué)調(diào)查[J].中國(guó)艾滋病性病，2004，10（4）：137.

[10]杜秀，覃驪蘭，曹云等，人類免疫缺陷病毒感染與非感染者隱球菌性腦膜炎的臨床特點(diǎn)及預(yù)后比較[J].中國(guó)感染與化療雜志，2016，16（1）：20-23.

[11]馮榮鉆，潘雪玉，韋海艷，等.2004～2011年廣西天等縣淋病、梅毒、AIDS/HIV流行病學(xué)特征分析[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2014，4（1）：69-72.

[12]吳君勝，袁珊珊.合肥市無償獻(xiàn)血者HIV流行病學(xué)調(diào)查[J].中國(guó)輸血雜志，2012，25（S1）：187.

[13]李無名，胡水秀，李虹如.人類免疫缺陷病毒抗體陽性與陰性隱球菌腦膜炎患者臨床特點(diǎn)分析[J].中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué)，2013，6（8）：746-748.

[14]魏繯，馮健華.新型隱球菌腦膜炎的診斷及治療[J].臨床薈萃，2002，17（1）：22.

[15]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組.艾滋病診療指南第三版（2015版）[J].中華臨床感染病雜志，2015，8（5）：385-401.

（收稿日期：2017-10-23 本文編輯：孟慶卿）endprint