實時動態血糖監測結合胰島素強化治療嬰幼兒I型糖尿病的短期臨床觀察

陳捷 鐘日榮

[摘要] 目的 評估實時動態血糖監測在嬰幼兒1型糖尿病管理中的可行性和安全性。方法 選取2011年1月—2016年12月在福建省立醫院兒科確診的43例嬰幼兒T1DM患兒，分別納入實時動態血糖監測組（rt-CGM）和多次末梢血血糖檢測組（SMBG），并結合胰島素強化療法（MDI），觀察嬰幼兒在6個月內對 rt-CGM的接受度，比較觀察期內兩組患兒的血糖控制臨床指標和低血糖發生率。結果 觀察6個月結束時，有42%的rt-CGM組病例接受每周>6 d的佩戴，兩組患兒在觀察期內HbA1c相較于基線值均有顯著性下降，差異有統計學意義（P<0.05），但組間差異無統計學意義（P>0.05），50血糖達標在3個月和6個月時較1個月時有顯著性提高，差異有統計學意義（P<0.05），組間差異無統計學意義（P>0.05）;兩組患兒每日胰島素劑量差異無統計學意義（P>0.05）。結論 rt-CGM結合MDI治療嬰幼兒1型糖尿病能夠有效改善血糖控制水平，低血糖等不良反應低于傳統多次末梢血血糖監測，具有臨床應用價值。

[關鍵詞] 實時動態血糖監測;1型糖尿病;嬰幼兒

[中圖分類號] R587 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1672-4062（2018）12（b）-0022-03

嬰幼兒I型糖尿病（type I diabetes mellitus，T1DM）在兒童期相對少見，但由于其餐食安排的隨意性以及患兒本身缺乏自控力，容易造成血糖控制不良和低血糖事件頻發并存，以往該年齡T1DM血糖監測采取全天多次末梢血血糖檢測（SMBG）的方式[1]，患兒以及家屬接受度均較差，進一步影響血糖的長期有效管理。該科2011年1月—2016年12月間針對43例嬰幼兒T1DM開展實時動態血糖監測（rt-CGM）結合胰島素強化療法（MDI），取得一定的療效，現報道如下。

1 ?對象與方法

1.1 ?研究對象

選取在福建省立醫院兒科確診的嬰幼兒T1DM患兒。納入標準：①符合美國糖尿病協會2014年糖尿病診療指南上頒布的兒童T1DM診斷標準[2];②初發病例，年齡介于3個月～3周歲之間;③接受rt-CGM方案;④隨訪時間≥6個月。排除標準：①新生兒TIDM和綜合征型T1DM;②rt-CGM方案<6個月。共納入T1DM患兒43例，男23例，女20例，平均年齡（2.43±0.41）歲（9個月～3周歲）;其中9個月～1周歲1例，1～2周歲9例，2～3周歲33例;入院前平均病程（14.63±9.32）d（5 d～2.4個月）;入組43例患兒中有14例每日4餐，29例每日3餐;17例接受rt-CGM方案，26例接受SMBG方案;所有患兒家屬均簽署知情同意書，該研究亦獲得醫院倫理委員會批準同意實施。

1.2 ?方法

1.2.1 ?儀器和胰島素治療方案 ?rt-CGM組采用Dexcom G4動態血糖監測系統;SMBG組采用餐前后、睡前和凌晨至少每日6次檢測指尖血糖，使用強生穩步血糖儀;兩組患兒同時配合MDI：每日4餐者，采用“三餐前-睡前預混”或“多餐前-睡前”方案，每日3餐者采用“三餐前-睡前”方案，短效胰島素為生物合成人胰島素（諾和靈R），中效胰島素為精蛋白生物合成人胰島素（諾和靈N），均采用諾和筆注射，最小可調劑量為0.5 U。糖化血紅蛋白（HbA1c）：拜耳DCA2000檢測。

1.2.2 ?實時動態血糖監測方法 ?首次安置探頭前詳細向患兒家屬介紹安裝流程、注意事項、使用方法和常見血糖異常，選擇腹壁或上臂皮下做為血糖傳感器安置部位，按照操作手冊要求設置高低血糖報警線和初始校正傳感器，之后每隔12 h測量1次指尖血糖校正，顯示器每隔5 min接受1次血糖數據，在記錄本上記錄進食日記、胰島素劑量、低血糖事件、血糖達標時間。

1.2.3 ?評價指標 ?血糖達標值為3.9～10 mmol/L，CGMS或末梢血糖測得血糖<3.9 mmol/L為低血糖事件，嚴重低血糖為CGMS或末梢血糖測得血糖<2.8 mmol/L[1]。50血糖達標時間，即rt-CGM組中所有記錄節點50%位于3.9～10 mmol/L區間內，SMBG組為全天所測血糖值中50%位于3.9～10 mmol/L區間內。分別記錄每日血糖達標時間、低血糖事件、胰島素劑量等。

1.3 ?統計方法

采用SPSS 16.0統計學軟件處理數據，Excel軟件建立數據庫，計量資料正態分布采用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料采用例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 ?結果

2.1 ?rt-CGM組患兒每周佩戴機器時間

在6個月隨訪期內，隨著時間的延長，佩戴機器的頻率呈明顯的下降趨勢，在開始的4周內，有83%的患兒每周佩戴時間在6 d以上，4～6 d的有17%，到第6月末時，降至42%的患兒每周佩戴時間在6 d以上，4～6 d的有18%，<4 d的達到40%，差異有統計學意義（P<0.01）（見圖1）。佩戴頻率下降的原因主要有：疼痛或不適感（58%）、經濟負擔重（53%）、測量誤差較大（32%）、效果不好（27%）。

2.2 ?兩組患兒首次50血糖達標時間比較

Rt-CGM組首次50血糖達標時間所需住院天數為（6.5±3.7）d，較SMBG組（7.1±4.2）d明顯縮短（P<0.05）。

2.3 ?兩組患兒治療前后觀察指標比較

Rt-CGM組和SMBG組在MDI干預6個月時均可見HbA1c明顯下降（P<0.05），但在基線水平、3個月、6個月時均未見兩組間差異有統計學意義（P>0.05）;兩組50血糖達標在3個月和6個月均較1個月時有顯著提高（P<0.05），但組間差異無統計學意義（P>0.05）;兩組間每日胰島素劑量差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.4 ?兩組患兒低血糖事件比較

Rt-CGM組17例患兒共觀察到7例共13例次的低血糖事件，其中癥狀性低血糖2例次，嚴重低血糖1例次;SMBG組26例患兒共觀察到13例共35例次的低血糖事件，其中癥狀性低血糖6例次，嚴重低血糖5例次。兩組患兒低血糖事件、癥狀性低血糖、嚴重低血糖發生率比較差異有統計學意義（P<0.05）。

3 ?討論

T1DM是兒童時期相對常見的糖代謝紊亂性疾病，目前其病因尚不明確，主要表現為胰島素分泌絕對不足，治療上以補充外源性胰島素，并擬合體內生理性分泌為主要措施。嬰幼兒T1DM在兒童人群中相對少見，但長程管理更為棘手，有效的血糖監測是治療達標的基石。目前的臨床實踐中，指尖血糖檢測是了解血糖水平的最主要途徑。美國糖尿病學會（ADA）推薦T1DM患者每天至少檢測3～4次血糖。但由于疼痛，兒童患者不愿意接受頻繁的指尖血糖測定，而且即使是每天多次的末梢血糖測定，也僅僅提供了全天血糖值的部分節點，難以讓管理者全面了解血糖的全貌。因此從1999年開始實時動態血糖監測越來越廣泛應用于成人及青少年糖尿病血管管理中，能夠改善HbA1c、減少低血糖事件[3]，獲得患者和其監護人較高的認可度和滿意度[3]。但對于學齡前兒童，尤其是嬰幼兒對rt-CGM裝置的接受度如何，既往僅限于個案或小樣本的研究，未見大樣本的報道，更無病例對照研究發表。該研究觀察了更小年齡組TIDM患兒對于rt-CGM的接受度，研究結果表明超過40%的嬰幼兒T1DM患兒在6個月末時還能夠維持一周6 d以上的使用頻率，超過半數的患兒在6個月末時維持一周4 d以上的使用頻率。這和美國青少年糖尿病研究基金會連續血糖監測研究組進行的一項隨機對照研究結果相仿。該研究中包含72例8-14歲青少年兒童，有46%的T1DM患兒在研究6個月末時還能維持一周6 d以上的rt-CGM使用頻率。這證實了該年齡段的兒童能夠和青少年T1DM患兒一樣程度地接受rt-CGM管理。患兒感到疼痛和不適感是該組研究對象選擇中途減少或放棄rt-CGM使用頻率的主要原因，該研究采用的dexcom G4已是改進型的裝置，可應用于2歲及以上的兒童，但其傳感器探頭仍可能使部分皮下組織菲薄的患兒感到不適，可以預測隨著材料技術的發展，新一代的裝置能夠更大程度上的提高患兒及其監護人的接受度。

研究發現糖尿病遠期并發癥與HbA1c值關系更為密切。在多項成人糖尿病研究中發現rt-CGM應用能夠更有效的降低HbA1c值，而且隨著rt-CGM每周應用時間的延長，其臨床獲益亦隨之增加[4]。但在兒童及青少年人群中這部分獲益爭議較大。2007年美國兒童糖尿病協作網的一個研究小組報道了30例3～18歲兒童糖尿病患者使用CGM情況，在每周平均佩戴（139±46）h情況下，患兒HbA1c從基線（7.1±0.6）%將至9～13周時的（6.8±0.7）%（P=0.02），且其中位血糖測值下降的更為明顯[（175±27）mg/dl vs （160±19）mg/dL，P=0.002）]，71～180 mg/dL區間血糖達標率從52%～60%（P=0.01）[5]。在其研究期間內這種效應隨著使用rt-CGM時間的延長，得到更明顯的體現，但總體上HbA1c的下降幅度不大，這可能主要受制于HbA1c的半衰期特點。Tsalikian E在長達6個月的一項小年齡段T1DM患兒應用CGM研究中未發現HbA1c明顯的下降[6]。該研究包含23名4歲以下T1DM患兒，采用rt-CGM聯合MDI治療策略，其中20例完成了為期26周的觀察，HbA1c從基線水平的（7.9±0.8）%升至（8.0±0.8）%（P>0.05）。分組分析結果顯示，基線HbA1c<7%組（3例）在6個月末時HbA1c上升了（0.4±0.7）%，而基線HbA1c>8%組（8例）則下降了（0.4±0.7）%，這似乎顯示出rt-CGM在高HbA1c人群中應用更有前景。該組研究未做基線HbA1c分組，到6個月末觀察結束時可以看到患兒HbA1c與基線值相比有顯著降低（P<0.05），但較SMBG組并未顯示出更優療效，鑒于HbA1c半衰期較長的特點，這種效應可能需要更大樣本和更長的隨訪時間來證實。

該組研究觀察到低血糖事件的明顯減少，尤其是重度低血糖和癥狀性低血糖事件減少的更為明顯，這在很大程度上減輕了父母或其它監護人對低血糖的恐懼，提高了其對rt-CGM的依從性。這也是目前多項研究共同得出的糖尿病CGM方案最大的獲益之一。

嬰幼兒T1DM的rt-CGM聯合MDI方案，能夠顯著減少低血糖事件的發生，尤其是重度和癥狀性低血糖的發生率，提高了臨床安全性，同時在優化HbA1c目標上有較好的前景，隨著材料技術的進步，CGM不斷改進，能夠給小年齡糖尿病患兒和家長帶來更好的體驗。

[參考文獻]

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[2] ?American Diabetes Association.Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J].Diabetes Care， 2014（37）：81-90.

[3] ?Langendam M，Luijf YM，Hooft L，et al.Continuous glucose monitoring systems for type 1 diabetes mellitus[J].Cochrane Database Syst Rev，2012，1（1）：CD008101.

[4] ?魏美林，王倩倩，韓峻峰，等.CGM與SMBG改善1型糖尿病患者血糖控制及減少低血糖事件發生的meta分析[J].同濟大學學報：醫學版，2015（5）：79-84.

[5] ?Beck RW，Buckingham B，Miller K，et al.Factors predictive of use and of benefit from continuous glucose monitoring in type 1 diabetes[J].Diabetes Care， 2009，32（11）： 1947-1953.

[6] ?Tsalikian E，Fox L，Weinzimer S，et al.Feasibility of prolonged continuous glucose monitoring in toddlers with type 1 diabetes[J].Pediatr Diabetes， 2012，13（4）： 301-307.

（收稿日期：2018-09-25）