喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重重癥肌無力個(gè)案匯總分析

謝 歡，陳 穎，韋 鳳（.廣西梧州市紅十字會醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 梧州 54300；.廣西玉林市第二人民醫(yī)院藥劑科，廣西 玉林537000）

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種神經(jīng)-肌肉接頭傳遞障礙的自身免疫性疾病，主要臨床特征為全身受累或部分骨骼肌無力或疲勞，短期收縮后肌力減退明顯，休息和使用抗膽堿酯酶藥物后肌無力可部分和暫時(shí)恢復(fù)[1]。誘發(fā)急性重癥肌無力的因素包括藥物、感染、身體或情緒壓力、甲狀腺疾病、手術(shù)、懷孕、分娩和免疫抑制藥物療法的突然減量。其中抗感染藥物（氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類及喹諾酮類）是最常見的能夠誘發(fā)MG癥狀的藥物[2]。既往針對喹諾酮類藥物的國內(nèi)外研究資料都是病例的個(gè)案報(bào)道，缺乏對此類患者的系統(tǒng)總結(jié)，為更深入研究喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重重癥肌無力的臨床特點(diǎn)，更好地指導(dǎo)臨床用藥，筆者通過對31例使用喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重重癥肌無力個(gè)案病例進(jìn)行了資料研究和分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源及檢查策略

檢索CNKI（1988–2016年）、VIP（1988–2016年）數(shù)據(jù)庫，以“喹諾酮”、“重癥肌無力”或“肌無力”為題名或主題詞進(jìn)行檢索；檢索PubMed數(shù)據(jù)庫（1988 –2016年），以“quinolone”、“myasthenia gravis”為題名或主題詞檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

詳細(xì)記錄使用喹諾酮類藥物并出現(xiàn)重癥肌無力的個(gè)案病例報(bào)道或有詳細(xì)病例數(shù)據(jù)分析性的文獻(xiàn)。排除綜述及無法追溯病例具體情況的研究性論文或個(gè)案病例；排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)或譯文。共檢索到喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重重癥肌無力有關(guān)的文獻(xiàn)13篇，對患者的一般情況、用藥情況、給藥劑量、臨床癥狀特征、治療與轉(zhuǎn)歸，時(shí)間趨勢變化等進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，組內(nèi)數(shù)據(jù)差異采用兩樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分布

31例患者中，男性17例，女性14例，年齡最小18歲，最大81歲，平均年齡（31.00±19.40）歲，男女比例為1.21 : 1，以男性居多，＞ 70歲的年齡組為誘發(fā)/加重重癥肌無力的高發(fā)人群（占35.48%），見表1。

表1 喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重重癥肌無力患者的性別與年齡分布Tab 1 Age and gender distribution of patients with myasthenia gravis induced/aggravated by quinolones

2.2 原患疾病/既往病史

上呼吸道感染13例、感冒5例、急性胃腸炎4例、肺部感染2例、尿路感染2例、腦梗死1例、骨髓炎1例，3例沒有標(biāo)注原發(fā)疾病。檢索到的患者個(gè)案報(bào)道中，18例患者（58.06%）既往有重癥肌無力病史，用藥前癥狀平穩(wěn)，用藥后出現(xiàn)加重癥狀。

2.3 使用藥物及劑量

31例患者存在不同程度的消化道或呼吸道等臨床癥狀，均采用不同的喹諾酮類抗感染藥物進(jìn)行治療，其中環(huán)丙沙星16例，莫西沙星8例，左氧氟沙星3例，諾氟沙星2例，培氟沙星1例，氧氟沙星1例，均符合抗感染藥物用藥劑量使用要求，沒有超劑量用藥。患者用藥誘發(fā)/加重后排除因?yàn)榘榘l(fā)感染所致MG癥狀加重，亦除外其他能引起重癥肌無力加重的藥物。

2.4 臨床癥狀特征

喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重重癥肌無力臨床癥狀表現(xiàn)為復(fù)視，上瞼下垂，構(gòu)音困難，吞咽困難，肢無力，呼吸困難，食欲減退，進(jìn)食嗆咳。其中呼吸困難（21.88%）、肌無力（21.88%）、上瞼下垂（20.39%）為患者主要誘發(fā)/加重表現(xiàn)形式，部分癥狀嚴(yán)重患者可快速進(jìn)展為呼吸衰竭（10.94%），17例（54.84%）患者需要機(jī)械通氣。所有患者均住院治療，經(jīng)過對癥支持及免疫調(diào)節(jié)或抑制治療后癥狀均明顯減輕，定量重癥肌無力評分（quantitive MG score，QMG）平均（4.07±5.04）分，顯著低于剛加重時(shí)的（14.94±1.81）分，治療前后比較存在顯著性差異（t=6.219，P＜0.05）。31例患者中，僅有28例詳細(xì)提出使用喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重重癥肌無力的時(shí)間，加重時(shí)間最短為首次單劑量用藥5 min，最長時(shí)間96 h，其中14例患者誘發(fā)/加重重癥肌無力的時(shí)間（8例為1 h內(nèi)出現(xiàn)，占24 h出現(xiàn)加重患者例數(shù)的57.14%）為24 h內(nèi)出現(xiàn)，證明大部分患者誘發(fā)/加重時(shí)間可在用藥后短時(shí)間出現(xiàn)，且靜脈滴注給藥方式較口服用藥的癥狀加重時(shí)間大部分明顯提前。靜脈組患者QMG（14.67 ± 8.19）分，口服組患者QMG（16.33 ± 8.48）分，兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具體見表2。

2.5 用藥關(guān)聯(lián)性評價(jià)、治療和轉(zhuǎn)歸

給藥方式分布中，25例患者為靜脈滴注方式給藥，6例為口服方式給藥。3例患者因重復(fù)用藥期間均出現(xiàn)誘發(fā)/加重MG，關(guān)聯(lián)性評價(jià)肯定為喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重MG，其余28例患者均沒有重復(fù)使用喹諾酮類藥物，癥狀減輕沒有再次加重或復(fù)發(fā)，很可能為喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重MG。停用喹諾酮類藥物后，大部分患者癥狀逐漸減輕或消失。其中3例患者[5,7,13]因?yàn)楹粑栏腥驹诘?天應(yīng)用藥物后出現(xiàn)呼吸困難，減少一半劑量后或停藥后，癥狀減輕，再次使用或增加劑量后，癥狀加重；2例患者[8]使用低劑量喹諾酮類藥物沒有誘發(fā)/加重MG，但增加用藥劑量后，立即誘發(fā)/加重MG，說明喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重MG很可能存在劑量相關(guān)性。

31例患者使用喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重MG后，治療方案多為停用喹諾酮類藥物，根據(jù)不同情況分別給予機(jī)械通氣、激素沖擊、丙種球蛋白、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制等對癥治療，治療MG常用的藥物包括乙酰膽堿酯酶抑制劑，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制等，17例患者（54.84%）的癥狀可在24 h內(nèi)改善，5例患者沒有具體報(bào)告改善或恢復(fù)時(shí)間，其余9例患者癥狀改善時(shí)間均＞ 24 h，時(shí)間最長10 d，這些患者癥狀改善的速度不一致，國外有報(bào)道稱，喹諾酮類藥物引起的患者癥狀加重具有較長的潛伏期，可達(dá)10 d以上[16]。3例患者[8,10]經(jīng)過治療后，雖然癥狀得到改善，但出院后需要長期口服乙酰膽堿酯酶抑制劑（溴吡斯的明），糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍琥珀酸鈉），療程最短3年，最長5年。

表2 喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重重癥肌無力臨床癥狀及藥物劑量Tab 2 Clinical characteristics of myasthenia gravis induced/aggravated by quinolones and the drug dosage

2.6 喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重MG時(shí)間趨勢變化

檢索到的文獻(xiàn)中，2010年以前報(bào)道喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重MG的文獻(xiàn)有12例（環(huán)丙沙星8例，左氧氟沙星2例，諾氟沙星2例），2010年后的文獻(xiàn)有19例（莫西沙星8例，環(huán)丙沙星8例，左氧氟沙星2例，氧氟沙星1例），近年來國家采取抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)等一系列嚴(yán)格的管理措施限制抗感染藥物的使用，自2010后喹諾酮藥物誘發(fā)/加重MG的報(bào)道案例有增多現(xiàn)象，尤其是莫西沙星誘發(fā)/加重MG明顯增多。鹽酸莫西沙星是新型的喹諾酮類藥物，其抗菌譜廣、作用強(qiáng)、每天一次用藥即可，應(yīng)用較普遍，但是在方便的同時(shí)我們需要看到藥物的不良反應(yīng)對患者造成的影響，醫(yī)療機(jī)構(gòu)要進(jìn)一步加強(qiáng)氟喹諾酮類藥物臨床應(yīng)用管理，嚴(yán)格掌握臨床應(yīng)用指征及其品種數(shù)量。

3 討論

重癥肌無力是一種罕見的疾病，估計(jì)全球每年發(fā)病率和患病率分別為3～30/100萬人與61～126/100萬人[17-19]。喹諾酮類抗生素抗菌譜廣，不需要皮試，應(yīng)用方便且廣泛應(yīng)用，甚至有的患者不經(jīng)過醫(yī)生處方自行服用，藥物不良反應(yīng)中除了常見的精神異常方面的不良反應(yīng)外，還要注意到喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重MG，一些輕癥的感染可以考慮使用其他抗感染藥物代替喹諾酮類藥物可能是一種更安全的選擇。

3.1 喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重MG發(fā)生特點(diǎn)

喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重MG可發(fā)生于各個(gè)年齡，平均年齡在（31.00 ± 19.40）歲，多發(fā)生于＞ 70歲年齡段，該病的特點(diǎn)是發(fā)病急（多為用藥后24 h內(nèi)），臨床癥狀多為復(fù)視，上瞼下垂，構(gòu)音困難，吞咽困難，肢無力，呼吸困難。喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重MG很可能存在劑量相關(guān)性。停藥并使用乙酰膽堿酯酶抑制劑，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等治療后，大部分患者臨床癥狀均可在24 h內(nèi)改善。

3.2 喹諾酮類藥物誘發(fā)/加重MG的發(fā)病機(jī)制

喹諾酮類藥物引起誘發(fā)/加重MG目前還沒有明確的機(jī)制，但目前國內(nèi)外已經(jīng)有很多基礎(chǔ)研究，主要為藥物影響神經(jīng)-肌肉接頭（neuromuscular junction，NMJ）在正常的神經(jīng)元傳輸，從而使肌肉沖動(dòng)受損或拮抗乙酰膽堿受體抗體（acetylcholine receptors，AChR），阻礙神經(jīng)沖動(dòng)出現(xiàn)傳導(dǎo)障礙，神經(jīng)肌肉阻滯是藥物誘發(fā)重癥肌無力加重的主要病理生理機(jī)制。Deng等[20]認(rèn)為喹諾酮能夠螯合游離的鈣離子，抑制突觸膜前膜乙酰膽堿的釋放，同時(shí)提高血清乙酰膽堿受體抗體水平，從而導(dǎo)致神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯。Sieb[21]通過體外實(shí)驗(yàn)得出如下結(jié)論：喹諾酮結(jié)構(gòu)與奎寧結(jié)構(gòu)相似，具有神經(jīng)阻滯作用，對乙酰膽堿離子通道有直接的毒性作用，可以通過突觸前膜和后膜來促進(jìn)神經(jīng)肌肉阻滯。他們一共試驗(yàn)了5種不同的喹諾酮類藥物，都有神經(jīng)阻滯作用，而且Sieb還發(fā)現(xiàn)這種作用是劑量依賴性的。喹諾酮類藥物的神經(jīng)肌肉接頭的毒性作用也見于其他神經(jīng)肌肉接頭疾病。Schottland[22]報(bào)道了一例繼發(fā)于肺部惡性腫瘤的Lambert-Eaton綜合征的患者應(yīng)用氧氟沙星后出現(xiàn)MG癥狀加重，這提示藥物也可能通過突觸前膜起作用。

4 建議

綜上，基于以上的病例，我們在使用喹諾酮類藥物時(shí)要注意以下幾點(diǎn)：1）醫(yī)生與藥師應(yīng)該意識到喹諾酮類藥物在治療過程中可以誘發(fā)/加重MG的潛在風(fēng)險(xiǎn)；2）MG患者抗感染治療中，在有呼吸機(jī)復(fù)制通氣，又有細(xì)菌培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)證明喹諾酮類藥物敏感的時(shí)候，權(quán)衡利弊，仍然可以考慮選用。

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