身體鍛煉治療抑郁癥的元-元分析

婁 虎，劉 萍

根據世界衛生組織（WHO）的報告，全球抑郁癥的患者已經超過3億，其中我國的患者超過5千萬，占總人口的4.2%。近年來，這一群體數量還在快速增長，2005—2015年患者增加了18.4%。面對這一日益嚴重的問題，2017年世界衛生日專門聚焦于此，以引起各界的重視。目前，行為激活、認知行為療法、人際心理療法或抗抑郁藥物作為中度和重度抑郁癥的治療方法，但許多患者的癥狀并沒有完全緩解，50%的患者有1次以上的抑郁再發作，復發的抑郁癥在治療上花費巨大[1-2]。因此，治療中采用其他有利恢復和防止復發的新干預手段至關重要。

WHO建議在標準的抑郁癥治療中實施身體鍛煉，并在2018年6月啟動促進身體活動的全球行動計劃[3]；同時，由美國運動醫學學會倡導的“運動是良醫”鼓勵醫生為病人治療期間，提供適當的身體鍛煉計劃[4]。但與這些倡議相對的是，身體鍛煉治療抑郁癥效果的學術研究卻似乎存在不一樣的結果，如J.KROGH等[5]的元分析結果顯示，身體鍛煉具有顯著的中等強度治療抑郁癥的效應；但是R.PEARSALL等[6]的元分析結果卻顯示，身體鍛煉對抑郁癥的治療作用沒有統計學意義（SMD=-0.26，P=0.43）。這對于實際應用的醫生或者抑郁癥狀患者來說，就會因為結論不一致而產生困惑。因此，進行身體鍛煉治療抑郁癥的更高階的總結性研究是十分必要的。

另外，已經存在一定數量的綜述性文獻進行身體鍛煉治療抑郁癥的研究，如王從江[7]、G.MURA等[8]。這些文獻都有自己納入分析的標準，但這也導致了另外一個現象，即納入不同分析的研究很少有重疊，也就是說，已有的身體鍛煉治療抑郁癥的元分析文章的不同結果，可能是由于所納入分析的文獻不同。因此，如果能對已有不同元分析所包含的文獻進行總體的分析會提供更全面的結果。

綜上所述，需要進行更高階的身體鍛煉治療抑郁癥效應的研究，以回答目前綜述的矛盾觀點并整合已有元分析所涉及的數據。文獻綜述的綜述（review of reviews）是循證醫學研究中一種特殊的研究范式，一般是在相關主題的研究已經比較成熟，有必要對目前的研究進行更高階的總結時而出現。身體鍛煉與抑郁癥已經開始出現文獻綜述的綜述。第1篇是A.DALEY[9]對抑郁癥患者采用身體鍛煉治療的效果進行文獻綜述的綜述，結論表明，身體鍛煉治療的被試比沒有治療的被試有較輕的抑郁癥狀，其治療效果和心理治療或者抗抑郁藥物的效果類似。第2篇是S.J.BIDDLE等[10]對身體活動影響心理健康的效應進行文獻綜述的綜述，他們發現，身體活動對減少抑郁的影響效果量可能從小到中等。但是，上述2篇研究存在一定的局限性，因為他們都不是系統綜述，既不包括質量的系統排序，也沒有元-元分析的效果量計算，而是以主觀的質性描述呈現論點和論據。第3篇是A.L.REBAR等[11]對非臨床人員身體鍛煉影響抑郁癥狀的元-元分析，結果顯示，身體鍛煉減少抑郁有中等效果量。雖然該文已經對身體鍛煉抗抑郁的效應進行了元-元分析，但被試僅為非抑郁癥患者，仍然欠缺身體鍛煉治療抑郁癥患者的元分析文獻系統性綜述。

因此，本文的目標是采用元-元分析（meta-meta-analysis）的方法，從已有高質量元分析文獻內收集證據，將身體鍛煉治療被試抑郁癥的效應進行二次元分析量化，得到更高階的高質量結論，既可以為理論研究提供參考，更重要的是為實踐操作者提供明確的觀點。

1 研究方法

1.1 文獻檢索與篩選

搜索的數據庫包括中國知網、EBSCO-SPORTDiscus with FULL TEXT、EBSCO-PsycINFO、EBSCO-PsycARTICLES、MEDLINE、Cochrane Database。搜索時間為2018年7月11日，沒有設置文章的起始時間。搜索的主題詞為：meta AND physical activity OR exercise AND depression OR depressive，文獻語言篩選“中文”和“英文”。由2名研究人員分別進行搜索工作，然后閱讀標題、摘要、全文篩選進入分析的文獻。篩選標準為身體鍛煉治療抑郁癥的主題，有元分析計算，被試為沒有其他慢性疾病的成年人。另外，還對其他機構等發布的內容中是否存在符合要求的文獻進行搜索補充，并閱讀了文獻中包含的其他元分析文獻，最終補充1篇文獻。

采用多系統評價評估問卷（Assessment of Multiple Systematic Reviews，AMSTAR）對文獻質量進行打分，該量表具有良好的一致性、信度和效度[12]。量表包含了11個題目，如“是否提供先驗假設”等，采用2級打分制，是為1分，否/無法回答/不適用均為0分。總分在0～4表示文獻質量較差，5～8表示文獻質量中等，9～11表示文獻質量較好。為獲得高質量的研究數據，得分在0～8分的元分析文獻被排除之外。2名研究者獨立完成，然后共同商討打分不一致的題目，直到達成一致，得到共同的結果。

1.2 文獻搜索結果

英文主要數據庫的文獻檢索獲得437篇文獻，中文數據庫獲得36篇，手工補充文獻1篇。對這474篇文獻的題目和摘要進行閱讀并篩選，排除不符合研究要求的文獻441篇。在這一步閱讀中，大多數文獻都由于不是元分析、主題不同、被試有其他慢性疾病而排除。在余下的34篇文獻中進行全文篩選，主要因為研究結果中并不是身體鍛煉治療抑郁癥的效應（在題目或者摘要中有治療或treatment）（n=8）、不是元分析（n=2）、被試有其他慢性疾病（n=2）（由于其他慢性疾病的存在，可能引起干預效果的偏差）、年齡低于18歲（n=1）（參照其他流行病學綜述通常的做法設置年齡限制）等進一步排除。對剩下的22篇文獻進行質量評估，排除質量較差或一般的14篇文獻，最后共剩余7篇元分析文獻納入分析。全部為英文元分析文獻[13-19]，刪除重復計算的試驗數據，7篇元分析文獻中包含62項試驗，共計3 723名被試的試驗數據納入計算（見圖1）。

圖1 元-元分析文獻選擇流程圖Figure1 Flow Diagram of Study Selection for Meta-Meta-Analysis

1.3 文獻分析方法

從文獻質量評估為較好的元分析中收集身體鍛煉對抑郁的影響數據，采用Review Manager 5錄入數據進行元分析，計算效果值（Effect Size，ES）和標準均數差（Standard Mean Difference，SMD）等來反映效應指標的大小。效果值小于0.5為低，0.5～0.8為中等，大于0.8為高。文獻的同質性檢驗采用I2來測量不同研究中結果的同質程度，用以選擇固定效應模型或隨機效應模型。I2值的范圍從0%～100%，越接近0代表越同質，當I2>40%假設效果量是正態分布，常采用隨機效應模型計算，反之則采用固定效應模型。

2 研究結果

2.1 元分析文獻特征

7篇高質量的元分析文獻納入研究，質量范圍9～11，所包含的RCT研究數量范圍是7～35，被試人數范圍341～1 487，身體鍛煉減少抑郁的ES的絕對值范圍是0.34～0.98（見表1）。

表1 納入身體鍛煉治療抑郁癥研究的元分析文獻概要Table1 Summary of Meta-Analyses of Physical Exercise and Depression Outcomes

2.2 治療效應

2.2.1 身體鍛煉治療的總體效應 各元分析文獻一致認為，身體鍛煉能夠減少抑郁癥狀，采用隨機效應模型將7篇元分析文獻中的62項試驗研究數據進行整體計算發現，總體上身體鍛煉治療抑郁癥是一個顯著的中等程度的效應（SMD=-0.63；95%CI=-0.78～-0.48，P<0.000 01）（見圖2），漏斗圖基本對稱，提示無發布偏倚（見圖3）。但是根據J.P.T.HIGGINS等[20]的解釋，同質性結果為低水平（I2=76%，Chi2=250.85，df=61，P<0.000 01），這表明各個試驗的效果量變異較大。由于試驗數據的高度異質性，因此所有的分析都是使用隨機效應模型來解釋各個研究中的隨機方差。如果采用固定效應模型計算，整體上也得到類似的結果（SMD=-0.39；95%CI=-0.46～-0.33，P<0.000 01；I2=76%，Chi2=250.85，df=61，P<0.000 01）。但是每個試驗研究的權重發生了變化，因為在固定效應模型計算程序中，大樣本量會有更大的貢獻。SMD的置信區間落在無效線左側，表明有身體鍛煉治療的被試抑郁得分明顯低于無身體鍛煉治療的被試。因此，身體鍛煉治療可以明顯改善抑郁癥，能夠降低0.63倍的標準差。接下來，由于各亞分析的I2都高于40%，因此采用相對保守的隨機效應模型進行7個亞分析。

2.2.2 亞組分析 （1）身體鍛煉類型。由于7篇元分析中已標出的鍛煉類型包括有氧、混合、阻力和太極或氣功，因此亦采取相同的劃分方式探索身體鍛煉類型對試驗結果的影響。后續亞組劃分的依據均采用7篇元分析所采用的概念，之后不再贅述。太極或氣功對抑郁的SMD值最高（SMD=-0.88，95%CI=-1.41～-0.35），達到大效應值的水平；混合身體鍛煉治療抑郁癥效應值也達到高水平（SMD=-0.84，95%CI=-1.82～0.13），但采用混合身體鍛煉類型，試驗組結果與對照組差異并不顯著（P>0.05）；抗阻身體鍛煉、有氧身體鍛煉治療抑郁癥的SMD顯示中等的臨床療效（SMD=-0.62，95%CI=-1.09～-0.16；SMD=-0.57，95%CI=-0.77～-0.37（見表 2）。

表2 亞組分析：身體鍛煉類型Table2 Subgroups Analysis：Type of Exercise

（2）身體鍛煉強度。小/中強度鍛煉的SMD值最高（SMD=-0.89，95%CI=-1.42～-0.35），達到大效應值的水平；中等強度鍛煉（SMD=-0.62，95%CI=-1.02～-0.21）和大強度（SMD=-0.60，95%CI=-0.85～-0.35）鍛煉的效應值比較接近，達到中等水平（見表3）。

表3 亞組分析：身體鍛煉強度Table3 Subgroup Analysis：Intensity

（3）身體鍛煉周期。25～36次身體鍛煉治療抑郁癥的效應值最高，接近大效應水平（SMD=-0.80，95%CI=-1.30～-0.29）；13～24次身體鍛煉（SMD=-0.70，95%CI=-1.09～-0.31）和36次以上身體鍛煉（SMD=-0.54，95%CI=-0.74～-0.35）治療抑郁癥效應達到中等水平；13次以下身體鍛煉治療抑郁癥的效應值最少，且與對照組相比差異不顯著，為低效應水平（SMD=-0.42，95%CI=-1.26～0.43，P>0.05）（見表4）。

圖2 身體鍛煉治療抑郁癥的元-元分析Figure2 Meta-Meta-Analysis of the Effects of Physical Exercise on Depression

圖3 身體鍛煉治療抑郁癥元-元分析漏斗圖Figure3 Funnel Plot of the Meta-Meta-Analysis of Physical Exercise on Depression

表4 亞組分析：身體鍛煉周期Table4 Subgroup Analysis：Number of Sessions

（4）每周身體鍛煉次數。每周3次以上身體鍛煉治療抑郁癥的效應值最高，達到中等效應水平（SMD=-0.73，95%CI=-1.11～-0.34）；每周3次身體鍛煉治療抑郁癥效應比較接近（SMD=-0.64，95%CI=-0.84～-0.43）；每周3次以下身體鍛煉治療抑郁癥效應也達到中等水平（SMD=-0.50，95%CI=-0.85～-0.15）（見表5）。

表5 亞組分析：每周身體鍛煉次數Table5 Subgroup Analysis：Sessions Per Week

（5）每次身體鍛煉時間。每次身體鍛煉30 min以上的治療效應最好（SMD=-0.61，95%CI=-0.84～-0.37），達到中等效應水平；每次身體鍛煉30 min或30 min以下的治療效應為低水平，且試驗組與對照組差異不顯著，分別為SMD=-0.42，95%CI=-0.67～-0.16，P>0.05；SMD=-0.44，95%CI=-2.48～1.61，P>0.05（見表6）。

表6 亞組分析：每次身體鍛煉時間Table6 Subgroup Analysis：Length Per Session

（6）抑郁癥種類。身體鍛煉治療重度抑郁癥達到大效應水平（SMD=-0.98，95%CI=-1.56～-0.39）；治療其他抑郁癥達到中等效應水平（SMD=-0.65，95%CI=-0.94～-0.35）（見表7）。

表7 亞組分析：抑郁癥種類Table7 Subgroup Analysis：Diagnosis of Depression

（7）控制組類型。相對于無治療組而言，身體鍛煉治療抑郁癥達到大效應水平，且有統計學意義（SMD=-0.80，95%CI=-1.06～-0.54）；身體鍛煉+治療的合并干預與只進行單項治療的干預相比，接近中等效應水平（SMD=-0.44，95%CI=-1.83～-0.06）；身體鍛煉作為獨立的治療方式與藥物治療、心理治療、宣傳教育等相比，基本上沒有差異（SMD=-0.05，95%CI=-0.29～0.20）（見表8）。

表8 亞組分析：控制組類型Table8 Subgroup Analysis：Type of Control

3 討 論

3.1 主要發現

元-元分析的目的是通過綜述以前的高質量元分析結果，大數據量化身體鍛煉對抑郁癥的治療效應。根據7篇元分析文獻中62項研究的3 723名試驗參與者數據，身體鍛煉對抑郁癥有顯著的中等程度治療作用。進而從5項內容進行了亞組元分析，結果表明，太極、氣功的形式最為有效，每周3次以上、每次鍛煉30 min以上、小/中等強度、25～36次的鍛煉療程的效應更好；相對其他抑郁種類而言，身體鍛煉治療重度抑郁癥MDD效果更佳；與無專項治療相比，身體鍛煉的療效更為明顯，與藥物治療、心理治療和宣傳教育等其他治療手段區別不明顯，但身體鍛煉合并其他治療手段的療效優于單一手段。這些發現為身體鍛煉治療抑郁癥的效應提供了全面的總結，并擴展了證據的數量和質量。

3.2 與其他研究的比較

身體鍛煉可以有效治療抑郁癥，這與WHO的建議和目前大多的元分析結果是一致的。如果從機制上看，目前身體鍛煉能夠治療抑郁癥也有比較充分的證明。與抗抑郁藥物導致海馬神經細胞新生相同，身體鍛煉治療抑郁癥的神經機制也是海馬神經細胞新生的生理變化所導致[21]。具體路徑是身體鍛煉增加β-內啡肽[22]、血管內皮生長因子[23]、腦源性神經營養因子[24]，他們可以促進神經細胞新生或者在神經細胞發育和存活中具有關鍵作用[25]。另一條路徑與5-羥色胺有關，身體鍛煉通過增加色氨酸羥化酶，而供給5-羥色胺合成[26]，事實上，目前大多數抗抑郁藥物都是針對5-羥色胺的釋放和再攝取而影響神經細胞新生。另外，身體鍛煉激活內源性大麻素系統、改變下丘腦-垂體-腎上腺軸功能和增加去甲腎上腺素水平[27]，這些有利于抑郁癥的緩解。

3.2.1 身體鍛煉治療抑郁癥效應的比較 雖然以往過半數的元分析結果認為身體鍛煉治療抑郁的效應達到中等程度，但也出現過大效應水平的結論，本研究的結果支持了整體上中等效應的觀點，是因為：（1）可能是納入分析的數據既有臨床診斷為抑郁癥的被試，也有自評或其他辦法沒有明確被試為何種抑郁癥的數據，而如果將納入計算的數據限定在臨床診斷為重度抑郁癥MDD的患者時，那么身體鍛煉治療抑郁癥的效果明顯，達到大效應水平；（2）可能跟本研究只納入了高質量的元分析數據有關，以往的元分析也認識到當提高研究質量等級時，會出現大效應減弱為中等效應的現象，如J.KROGH等[5]的研究認為，納入分析的質量不高，會導致身體鍛煉的效應被夸大；（3）相對于以往的文獻，本研究納入的元分析數據更為全面，這導致整體上所體現出來的效應不高，但如果繼續進行亞組分析，那么也會出現亞組的大效應水平。G.E.MEAD等[28]的元分析文獻中也強調，如果文獻質量水平高，整體上的中等效應會由于亞組分析而出現大效應水平。

3.2.2 身體鍛煉要素特征的比較 第1個有趣的亞組分析結果是，太極拳和氣功對于抑郁癥治療的效應值最高，達到大效應水平，但這一結果在以往的元分析中較少出現。最主要的原因是，以往的元分析鮮有將太極拳和氣功作為單獨的鍛煉類型考慮，有的元分析甚至在納入數據階段，將采用太極拳和氣功作為干預的試驗排除[15]，所以太極拳和氣功的療效也就被忽視。事實上，太極拳和氣功是一種非常適合治療抑郁癥的體育干預手段?！疤珮O態”是太極拳練習帶來的一種覺醒狀態，在這種狀態下，有可能使得α腦波增大促進內啡肽和兒茶酚胺增加，從而降低抑郁癥狀。太極拳練習能夠有效抑制左腦半球活動，促進右腦半球興奮，這使得愉悅情緒增加，緩解抑郁癥狀。太極拳和氣功的動作與其他身體鍛煉類型不同，具有松、柔、緩、靜等特點，這種動作能夠有效的舒緩情緒。更重要的是，太極拳和氣功練習時強調身心統一，動作配合呼吸與意識實現內心平和，這種調身、調息、調心的特征有利于平息內心的煩惱和沖突，降低抑郁癥狀[29]。

我們還發現，身體鍛煉的要素，如強度、頻率、每次鍛煉時間和持續周期，治療抑郁癥都有最優的方案，即每周至少3次、每次30 min以上的中小強度身體鍛煉，持續25～36周對重度抑郁癥的效應值較高。這與以往的要素結構和英國衛生與保健優化研究中心NICE等所推薦的內容基本是一致的，也是普遍的觀點[30-31]。從認知變量和神經可塑性角度的證據表明，中小強度的身體鍛煉可以產生有效的影響[32-33]。大強度身體鍛煉在緩解抑郁中的效應最低，這可能由于大強度身體鍛煉可能更激烈，帶來一定的緊張感有關[34]，而通過適度努力的身體鍛煉可以獲得情緒的最佳反應。關于運動頻率，A.L.DUNN等[35]已經證實，每周3～5次，能量消耗7～17 kcal/kg效應較好。這種能量消耗相當于美國運動醫學學院的建議，該建議表明，每周至少150 min是有效鍛煉形式[36]。這種要素結構特征的身體鍛煉也可以為身體健康帶來明顯益處，特別是對于患有心血管或代謝疾病的病人[37]。在每次鍛煉持續時間上，至少30 min是減少抑郁癥的普遍觀點[38]。研究者常以12次的周期作為身體鍛煉緩解抑郁的一個療程。本研究發現，如果身體鍛煉干預一個療程，那么效應值很低，但如果連續干預2個療程以上，那么效應值可以達到中等以上。身體鍛煉在治療抑郁癥時，具有多方面的優點，但也會出現3～4周左右的時間滯后[39]。身體鍛煉治療抑郁癥的療程較長可能是由于自我感覺改善的延遲、接受改善的自我阻力和懷疑治療方式[40]。我們的結果還發現，如果治療周期超過36次，效應值會出現一定的下降。這是因為，患者一般在9～15個月后，會有一個平淡期，在這一期間患者會感覺好轉程度不如預期，甚至失去信心，但如果再治療一段時間，患者會認識到實際療效已經改善很多。另外，身體鍛煉顯著改善身體健康的周期也較長，因此包含身心健康的整體促進效應需要較長的周期療程[41]。

3.2.3 身體鍛煉與其他方式治療效應的比較 身體鍛煉組和不同控制組治療抑郁癥效應存在一定的差異。身體鍛煉治療組和無干預組比較，達到中等效應水平，這表明與沒有治療相比，身體鍛煉是一種有效的治療方法。本研究中的無干預組參照C.D.RETHORST等[42]的定義范圍，包括無治療（no treatment）和等待治療組（waiting list），無干預組包括治療等待組，也就是抑郁癥患者在診斷后，標準的心理治療方案需要一個等待執行的周期。這個結果顯示，如果在這一真空期進行身體鍛煉的干預是非常有價值的。因為，抑郁癥的治療效應是隨著時間的推移而難度加大的，所以迅速獲得干預是治療的關鍵[43]。更艱巨的事實是，傳統的心理治療、藥物治療等方案，由于患者抗拒、成本等原因，導致全球一半以上的抑郁癥患者根本沒有接受任何治療[44]，而身體鍛煉可以為患者提供新的低成本、低門檻的選擇。

當身體鍛煉治療抑郁癥的效應與心理治療、藥物治療等進行比較時，效應值接近于零?？梢越忉尀?，身體鍛煉并不比目前其他的治療手段更有效[42]。但當身體鍛煉作為傳統抗抑郁治療的組成部分時，聯合治療相比傳統治療有接近中等的效應值。抑郁癥的聯合治療不但是學者關注的熱點，也是許多患者的真實訴求，病人往往需要幾種治療手段來實現滿意的癥狀緩解[43，45-46]。特別是聯合治療抗抑郁的機制引起了學者極大的興趣，即一種治療方式和機制如何增強或協調該組合中其他治療的內在機制。動物研究的結果表明，身體鍛煉和抑郁藥物聯合治療的不同貢獻與不同類型抗抑郁藥物作用的機制類似[47]。抗抑郁藥物和身體鍛煉都能影響海馬區腦源性神經營養因子的表達，而這種變化是成功治療抑郁癥的一個生理標志[48]。聯合治療的動物這種變化更加明顯，而且這種不同手段的聯合治療還不會增加由于不同類型抑郁藥物共同使用而產生副作用的風險[49]。事實上，身體鍛煉優于傳統方法作為抑郁癥治療的優勢是多方面的[50-51]，因為身體鍛煉與多種身心效益相關，如緩解壓力[52]、降血壓[53]、增加攝氧量（VO2）[54]、改善執行功能[55]和認知功能[56]等。此外，迄今為止尚未報道任何副作用（與抗抑郁藥物相反）[10]。

3.3 研究的意義和局限性

元-元分析的特點是從更加廣泛的領域中獲得高質量的證據，以明晰身體鍛煉對抑郁癥治療的影響。本研究通過高度綜合的思路，從目前已有研究中盡量獲得更多細節的證據，然而它的局限性在于依然未能涉及處方中常見的年齡差異、禁忌、不良反應、孕婦，或者同時患有其他病癥等特殊人群具體建議的證據。

4 結論

元-元分析提供的證據總體上表明，身體鍛煉對抑郁癥的療效比較明顯。延伸分析后顯示，太極、氣功是最為有效的鍛煉形式，每周3次以上、每次鍛煉30 min以上、小/中等強度、25～36次的鍛煉療程治療抑郁癥效應更好；相對其他抑郁種類而言，身體鍛煉治療重度抑郁癥MDD效果更佳；與無專項治療相比，身體鍛煉的抗抑郁療效更為明顯，與藥物治療、心理治療和宣傳教育等其他治療手段區別不明顯，但身體鍛煉合并其他治療手段的療效優于單一手段。未來的研究方向應包括運動處方的內容細化，以幫助抑郁癥患者更好地緩解病情，還需要明確理論驅動的合并治療方案。