我國人群身體質量指數與腎移植術后新發糖尿病發病風險相關性的Meta分析

，，

腎移植術后新發糖尿病(post-transplant diabetes mellitus，PTDM)是移植后一種常見的代謝并發癥，屬于繼發性糖尿病，可以直接或間接導致不良的臨床結果，如增加移植腎失功率、受者的死亡率以及心血管疾病發生率[1]，是腎移植病人長期生存的第二影響因素，僅次于急慢性排斥反應[2]，嚴重影響了移植病人的生活質量，給病人帶來了巨大的經濟負擔[3-4]。肥胖是PTDM發生的重要危險因素，引起了國內外眾多學者關注。2003年4月，國家衛計委發布“中國成人超重、肥胖癥預防控制指南(試用)”標準[5]，將身體質量指數(BMI)作為肥胖的衡量標準。目前國內外關于BMI對PTDM的影響研究多為單中心、小樣本研究，研究結果尚存爭議，本研究旨在以腎移植病人為研究對象探討我國人群BMI與PTDM發病風險之間的關聯強度，為PTDM的防治提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準

1.1.1 研究類型

國內外公開發表的關我中國人群BMI和PTDM的病例對照研究和隊列研究。臨床研究既可以來自多中心，也可以來自單中心。

1.1.2 研究對象

首次接受腎移植且年齡>18歲的病人。明確提出符合世界衛生組織(world health organization,WHO)或美國糖尿病協會(American diabetes association，ADA)診斷標準[6]。

1.1.3 暴露因素

病人的BMI。

1.1.4 結局指標

PTDM發生率。

1.1.5 排除標準

①單純描述性文獻。②數據有矛盾及不全的文獻。③重復發表的研究。如果2篇文獻報道數據有重合，則排除納入指標量不詳的文獻。④無法獲得全文的文獻。⑤未提供完整的列聯表資料、OR/RR值及其95%CI或可以轉化的相關統計指標量的文獻。⑥綜述、分子基因研究、質性研究、動物性實驗、藥理性研究、未涉及BMI的PTDM護理研究。

1.2 檢索方法

檢索中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(Wanfang Data)、中國生物醫學文獻數據庫(CBMdis)在內的中文數據庫和PubMed、EMBASE在內的英文數據庫。中文檢索詞包括：腎移植；糖尿病；危險因素、誘發因素、影響因素、病因；BMI、體質指數、人體質量指數、超重和肥胖。英文檢索詞包括：case-control study、cohort study、diabetes mellitus;kidney transplantation、kidney grafting、kidney transplantations、renal transplantation、renal transplantations；risk factor、BMI、body mass index、obese、overweigh；China、Chinese。時間范圍從各數據庫建庫至2017年5月。采用自由詞和主題詞相結合的方式進行檢索，結合文獻追溯、手工檢索等方式，收集國內外公開發表的關于我國人群BMI與PTDM發病關系的文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2名研究人員獨立篩選文獻，評價員按照紐卡斯爾-渥太華量表(Newcas-Ottawa Scale，NOS)[7]標準獨立提取文章數據，意見不一致時雙方討論解決或由第3名評價員判斷，缺失的資料盡量與作者聯系予以補充。從納入合格的文獻中，提取所需的信息：第一作者姓名、出版年份、研究類型、研究地區、BMI、發病例數、移植例數等相關指標量。

1.4 質量評價

使用NOS進行質量評價[8-9]，主要包括3個方面:①對象選擇；②可比性；③結局/暴露。共8個條目，總分9分，得分越高，質量越好。當得分>6分時，質量為A級，其余為B級。

1.5 統計學方法

采用Stata 12.0對提取的數據進行統計分析。計數資料采用優勢比(odds ratios，OR)表示; 計量資料采用加權均方差(weighted mean differences，WMD)表示。區間估計采用95%置信區間(confidence intervals，CI)。對入選文獻進行異質性檢驗，根據I2和P值選取相應的合并方法：若I2<50且P>0.1，則可判定數據間存在同質性，即各項研究一致性較好，采用固定效應模型(fixed effects model，FEM)進行分析；若異質性檢驗的I2≥50%且P≤0.1，判定數據間存在異質性，即各研究間一致性較差，采用隨機效應模型(random effects model，REM)進行分析。計算95%CI，并繪制森林圖。按照研究類型、研究時間、樣本量、研究地區、研究質量進行亞組分析。以P<0.05為差異有統計學意義。采用漏斗圖以及Begg秩相關法和Egger回歸檢驗法檢驗本研究的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出文獻646篇，其中中文文獻632篇，英文文獻14篇，通過閱讀題目及摘要，排除供腎者、綜述、分子基因、未涉及BMI護理及重復的PTDM研究，納入文獻38篇，經查找全文，排除重復發表、數據交叉或明顯不符、質量評價為低質量的文獻后有23篇文獻被納入，排除11篇所提供BMI信息不充分的文獻，最終納入文獻12篇[10-21]，其中中文文獻10篇，英文文獻2篇。具體文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入文獻基本特征及質量評價

納入的12項研究總病例數5 425例，其中1 042例發生PTDM，總發病率為19.20%。納入研究基本特征見表1，質量評價見表2。

圖1 文獻篩選流程及結果

納入研究地區移植例數發病例數 研究類型王英吉2015[10]四川12851病例對照研究王郁2014[11]新疆11616病例對照研究Lü2014[12]上海42887隊列研究賀春燕2012[13]湖北18319病例對照研究余愛榮2011[14]湖北567137 病例對照研究Xu2011[15]福建887170 隊列研究謝添成2010[16]福建485148 隊列研究李婕2011[17]江西30828病例對照研究黃正宇2009[18]廣東23722病例對照研究龍志華2008[19]北京10112病例對照研究陳雄2009[20]廣東1872 344 隊列研究柯德葉2007[21]新疆1138隊列研究

表2 納入研究的質量評價 分

2.3 BMI與PTDM的發病關系

陳雄等[20]的研究未提供BMI與PTDM發病關系的列聯表資料或相關指標量，無法進行合并。余11項研究[10-19,21]異質性結果顯示：各研究之間存在統計學異質性(I2=86.5%，P<0.001)，故采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示[WMD=2.12，95%CI(1.27，2.96)，P<0.001]。見圖2。

2.4 不同BMI和PTDM的關聯強度

有4項研究[11,14-15,20]提供了關于BMI>25 kg/m2的數據，其中2項研究[11,20]有關于BMI的列聯表資料，2項研究[14-15]提供了OR值，OR合并后[OR=2.05,95%CI(1.51，2.80)，P<0.001]。

2.5 亞組分析

因不同年代術前使用的免疫抑制劑情況有所不同，2010年前主要為環孢素(CsA)，2010年后部分病人用他克莫司(FK506)代替環孢素，之后他克莫司開始廣泛使用，故以2010年為界進行亞組分析。其他亞組分析結果見表3。

2.6 發表偏倚檢驗

基于完整列聯表資料繪制漏斗圖(圖3)。Egger檢驗P=0.042，Begg檢驗Pr>|Z|=0.087，由于納入研究<20項，Egger檢驗效能比Begg高，以Egger檢驗結果結合漏斗圖結果判斷，認為目前納入的研究存在一定的發表偏倚。

圖2 BMI與PTDM發病關系的Meta分析

組別研究數目WMD(95%CI)I2PNOS等級 A級41．86(0．11，3．60)89．3%0．000 B級72．21(1．21，3．20)85．0%0．000樣本量(例) ≥30052．16(0．90，3．42)92．6%0．000 <30062．10(0．88，3．32)73．5%0．002研究類型 病例對照研究72．63(1．15，4．11)83．8%0．000 隊列研究41．70(0．57，2．82)89．9%0．000發表年份 2010年后71．87(0．90，2．85)89．3%0．000 2010年及以前42．86(0．68，5．05)86．5%0．000地區 廣東20．75(0．21，1．28)0．0%0．752 新疆24．62(2．49，6．75)0．0%0．339 湖北21．92(0．55，3．28)78．7%0．030 福建20．68(0．26，1．10)0．0%0．010 其他32．65(2．03，3．27)90．0%0．000

圖3 腎移植病人BMI與PTDM發病風險關系發表偏倚的漏斗圖

3 討論

3.1 發病率

PTDM屬于繼發性糖尿病，是引起移植物丟失、增加病人死亡率的重要危險因素之一。Uitterlinden等[22]研究表明：國外PTDM發病率在2%～50%。Burroughs等[4]關于美國腎臟信息系統資料報告顯示：3年內有19%的腎移植病人發生PTDM，其中58.3%的PTDM病人至少發生1種糖尿病相關并發癥。本研究共研究了5 425例我國腎移植病人，其中1 042例發生PTDM，發病率為19.20%，由于各研究中心診斷標準不統一，治療方案及隨訪時間不同，所得數據差異較大。

3.2 BMI與PTDM的發病關系

本研究系統性評價了我國人群BMI與PTDM發病風險之間的相關性，結果顯示：PTDM病人相較于非PTDM病人BMI較高[WMD=2.12，95%CI(1.27，2.96)，P<0.001]。Marrero等[23]的研究結果顯示：術前BMI較高的病人與BMI正常病人相比，術后PTDM發病風險增加1.135倍；閆娜娜等[24]Meta分析結果顯示：發生PTDM的病人平均BMI比未發生PTDM的病人高2.292 kg/m2，與本研究結果相似，提示較高的BMI是PTDM的危險因素。有研究采用BMI≥30 kg/m2作為肥胖的劃分界限[25]。美國腎臟病數據系統(USRDS)數據顯示：BMI≥30 kg/m2是病人發生PTDM較為顯著的危險因素[RR=1.73，95%CI(1.57，1.90)，P<0.0001][1]。亞洲人群BMI低于西方人群。國內陳雄等[20]依據亞太地區肥胖診斷標準進行研究，結果顯示：BMI≥25 kg/m2的病人PTDM患病率明顯增高，Chow等[26]研究結果也表明：當亞裔病人BMI>25 kg/m2時，PTDM發生危險也會顯著增加。本研究證實，BMI>25 kg/m2的腎臟移植病人術后發生PTDM的風險是移植時BMI≤25 kg/m2的病人的2.05倍[OR=2.05,95%CI(1.51，2.80，P<0.001]，提示術前對肥胖實施干預可能有利于減少移植術后糖尿病的發生。

3.3 亞組分析結果

免疫抑制劑是PTDM最重要的危險因素，也是一項很強的混雜因素，有證據顯示：74%的PTDM病人是由于使用免疫抑制藥物導致[27]。本研究中所納入病人的BMI均來自術前，且其術前是否使用免疫抑制劑并未闡明，因此研究中BMI與PTDM的相關結論仍然不能排除術前使用免疫抑制劑引起的殘余混雜作用。2010年以后部分病人用他克莫司(FK506)代替環孢素(CsA)，之后他克莫司開始廣泛使用。為了盡可能減少免疫抑制劑和時間帶來的混雜作用，將研究時間在2010年以后的研究合并后發現，異質性減小，但由于研究缺少不同免疫抑制方案的BMI具體相關指標，無法進一步進行合并計算。

其他亞組分析結果顯示：B級研究BMI與PTDM發病風險高于A級研究；大樣本研究BMI與PTDM之間的關聯強度明顯與小樣本研究類似；研究類型不同，BMI與PTDM發病風險之間的關聯強度不同，病例對照研究高于隊列研究；不同地區的研究BMI和PTDM發病風險之間的關聯強度也不盡同，新疆地區高于其他地區。

3.4 發表偏倚結果分析

從發表偏倚檢驗結果來看，目前納入的研究存在一定的發表偏倚。有研究認為肥胖、超重等可能導致PTDM的風險不一致，但由于資料的局限性，本研究無法評價相應的差異。

3.5 研究的局限性

首先，本研究分析只限于公開發表的中英文文獻，影響了資料的全面性。其次，研究納入的文獻中回顧性研究較多，存在一些沒有進行調整的混雜因素，對合并效應值可能存在一些影響，且Meta分析的統計方法本身尚不完善，在混雜偏倚等方面仍存在一定缺陷。最后，納入的文獻中BMI的計算方式是采用自我報告還是客觀測量并沒有闡明，且BMI多來自腎移植術前，術后BMI和PTDM的關系未有報道。盡管存在上述局限性，但本研究分析克服了單研究中心、樣本量小及地區局限的不足，以我國人群腎移植病人作為研究對象進行BMI與PTDM發病關系的研究，能一定程度上客觀地反映BMI與PTDM的聯系及關聯強度。

4 小結

本研究提示，將BMI控制在適當范圍是預防和控制PTDM的重要措施之一。未來術前BMI與PTDM之間的關系仍需要進行大樣本前瞻性隊列研究進行驗證，術后BMI和PTDM關系也仍需進一步加深研究。

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