B族維生素穴位注射治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

， ， ，，余雅，

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象

符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)修訂的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且伴有感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)障礙為主的周圍神經(jīng)病變的癥狀或體征，肌電圖顯示感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢的病人。

1.1.3 干預(yù)措施

兩組均給予控制血糖常規(guī)治療。試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予B族維生素穴位注射；對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予其他對(duì)癥治療，包括甲鈷胺肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈輸注，706代血漿、川芎嗪靜脈輸注，針刺。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：臨床療效(根據(jù)病人臨床疼痛、感覺(jué)異常等癥狀緩解的程度計(jì)算)、神經(jīng)傳導(dǎo)速度(由肌電儀測(cè)得)；次要結(jié)局指標(biāo)：不良反應(yīng)、中醫(yī)證候積分(參考2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》測(cè)定)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)有誤的文獻(xiàn)；②重復(fù)檢出或發(fā)表的文獻(xiàn)；③研究對(duì)象合并嚴(yán)重并發(fā)癥或其他疾病及其他疾病所導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變；④試驗(yàn)組或?qū)φ战M在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用2種或2種以上的干預(yù)方法。

1.2 檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、MIDLINE、AMED、CINAHL、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)中B族維生素穴位注射應(yīng)用于糖尿病周圍神經(jīng)病變病人的相關(guān)RCT。英文檢索式為：(diabetes mellitus OR diabetic polyneuropathy OR diabetic peripheral neuropathy OR diabetic neuropathy OR DPN)AND (acupoint injection OR Injection OR point injection OR injected to point OR acupuncture point injection)。中文檢索式為：(糖尿病周圍神經(jīng)病變OR糖尿病感覺(jué)障礙OR糖尿病性周圍神經(jīng)病變OR糖尿病多發(fā)性末梢神經(jīng)病OR糖尿病并發(fā)周圍神經(jīng)病變OR糖尿病痛性多發(fā)神經(jīng)病變)AND(穴位注射OR注射OR水針?lè)?。檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2016年1月。檢索采用自由詞與主題詞結(jié)合的方式，同時(shí)補(bǔ)充檢索納入研究的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并交叉核對(duì)，意見不一致時(shí)，通過(guò)討論解決或由第三方協(xié)助裁定。采用自制的資料提取表進(jìn)行資料提取，提取的主要內(nèi)容包括：①納入文獻(xiàn)的基本信息，包括作者、時(shí)間；②研究對(duì)象例數(shù)；③干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)，包括穴位注射的藥物、療程、注射穴位；④所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)；⑤偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane手冊(cè)中針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[9]，由2名研究者獨(dú)立對(duì)納入的研究進(jìn)行評(píng)估。遇到分歧時(shí)，則通過(guò)討論或由第三方裁定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量以比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量以均方差(MD)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出點(diǎn)估計(jì)值及95%置信區(qū)間(CI)。采用χ2檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)評(píng)估各納入研究間的異質(zhì)性。若各研究間異質(zhì)性可以接受(P>0.1,I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究間存在較大統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1,I2≥50%)，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，再排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性進(jìn)行描述性分析、采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出文獻(xiàn)4 134篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)3 853篇，閱讀題目、摘要及全文最終納入8篇文獻(xiàn)[10-17]，共491例病人。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

納入研究的基本特征見表1，納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見表2。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效

有8項(xiàng)研究[10-17]報(bào)告了臨床療效，各研究間異質(zhì)性較小(I2=23%，P=0.25)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：B族維生素穴位注射組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.46，95%CI(2.07，5.77),P<0.000 01]。見圖2。

圖2 試驗(yàn)組與對(duì)照組臨床療效比較的Meta分析

2.3.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度

3項(xiàng)研究[10-11,13]報(bào)道了B族維生素穴位注射對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的影響。其中研究[13]未說(shuō)明具體測(cè)量的神經(jīng)，故未納入Meta分析，余2項(xiàng)[10-11]研究由于異質(zhì)性過(guò)大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：B族維生素穴位注射組左脛運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善優(yōu)于對(duì)照組[OR=3.80,95%CI(-0.47,8.08)，P=0.08](見圖3)；B族維生素穴位注射組右脛運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善優(yōu)于對(duì)照組[OR=3.80，95%CI(0.48,7.13),P=0.02](見圖4)；B族維生素穴位注射組左脛感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善優(yōu)于對(duì)照組[OR=4.16，95%CI(-0.77，9.08)，P=0.10](見圖5)；B族維生素穴位注射組右脛感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善優(yōu)于對(duì)照組[OR=4.38，95%CI(-0.53，9.30)，P=0.08](見圖6)。

圖3 試驗(yàn)組與對(duì)照組左脛運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較的Meta分析

圖4 試驗(yàn)組與對(duì)照組右脛運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較的Meta分析

圖5 試驗(yàn)組與對(duì)照組左脛感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較的Meta分析

圖6 試驗(yàn)組與對(duì)照組右脛感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較的Meta分析

2.3.3 不良反應(yīng)

3項(xiàng)研究[13,15-16]報(bào)道了B族維生素穴位注射的不良反應(yīng)，其中1項(xiàng)研究[13]報(bào)道兩組病人均無(wú)皮膚過(guò)敏、發(fā)熱、胃腸反應(yīng)和休克等不良反應(yīng)；1項(xiàng)研究[15]報(bào)道試驗(yàn)組1例病人因足三里穴位注射不能耐受脫落，對(duì)照組3例脫落，其余病人均無(wú)皮膚過(guò)敏、胃腸反應(yīng)、發(fā)熱、休克等不良反應(yīng)；1項(xiàng)研究[16]報(bào)道治療組因足三里穴位注射不能耐受脫落，其余病人均無(wú)不良反應(yīng)。

2.3.4 中醫(yī)證候積分

1項(xiàng)研究[10]報(bào)道了病人中醫(yī)證候積分的改變情況，B族維生素穴位注射組治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，B族維生素穴位注射組與其他對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

基于病人的臨床療效繪制漏斗圖。漏斗圖顯示不對(duì)稱，說(shuō)明將B族維生素穴位注射運(yùn)用于DPN病人的臨床療效存在一定的發(fā)表偏倚(圖7)。

圖7 B族維生素穴位注射臨床療效漏斗圖

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量及結(jié)果分析

納入研究中只有1項(xiàng)研究[10]具體描述了隨機(jī)方法，均未描述分配隱藏，可能造成選擇性偏倚。沒(méi)有研究描述盲法，可能造成實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚，且納入研究主要為小樣本研究，均未估算樣本量，檢驗(yàn)效能較低。

本研究納入的8項(xiàng)研究結(jié)果顯示:B族維生素穴位注射的臨床療效優(yōu)于其他治療方法。DPN在中醫(yī)學(xué)中屬于“血痹”“麻木”“痛證”“痿證”等范疇，大多醫(yī)家認(rèn)為是消渴日久，耗傷氣陰，終至陰陽(yáng)氣血虧虛，血行瘀滯，脈絡(luò)痹阻，血不榮筋則肢體麻木，脈絡(luò)痹阻不通則痛[18]。因此，治療該病宜活血通絡(luò)，化瘀止痛。穴位注射將針刺的機(jī)械性刺激與藥物的化學(xué)性刺激共同作用于穴位，使藥效增強(qiáng)，隨著藥液在穴位停留時(shí)間增加，持續(xù)刺激穴位，有利于增強(qiáng)治療效果[19]。所納入研究注射穴位以足三里穴為主，足三里是一個(gè)能防治多種疾病，強(qiáng)身健體的重要穴位，傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為足三里藥物注射有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，增強(qiáng)抗病能力，調(diào)理脾胃、補(bǔ)中益氣、通絡(luò)活絡(luò)、疏風(fēng)化濕、扶正祛邪的作用[20]。《素問(wèn)痿論》提出了“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”“陽(yáng)明者五臟六腑之海，主潤(rùn)宗筋，主束骨而利機(jī)關(guān)”取陽(yáng)明經(jīng)足三里治療本病，在穴位注射的過(guò)程中，發(fā)揮了B族維生素的藥理作用，增強(qiáng)了療效。

在中醫(yī)傳統(tǒng)穴位注射的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用B族維生素對(duì)改善糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度具有重要作用。維生素B1參與糖代謝中丙酮酸和a-酮戊二酸的氧化脫羧反應(yīng)，是糖類代謝所必需的物質(zhì),維生素B1缺乏時(shí)，可出現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)均受影響的多發(fā)性周圍神經(jīng)炎，表現(xiàn)為感覺(jué)異常、神經(jīng)痛、四肢無(wú)力及肌肉酸痛和萎縮等癥狀[21]。維生素B6的活化形式磷酸吡哆醛,可以減少內(nèi)皮細(xì)胞受活化血小板損傷,抑制血小板凝集與血液凝固，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)上的改變,在一定程度上有利于減緩血管功能障礙引起的神經(jīng)退行性改變[22]。維生素B12參與神經(jīng)細(xì)胞周圍髓鞘的合成與維持以及紅細(xì)胞的合成。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)維生素B12在大腦皮層中通過(guò)抑制鈣離子內(nèi)流來(lái)降低谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性[23]。因此，應(yīng)用B族維生素可抑制糖尿病周圍神經(jīng)病變產(chǎn)生的疼痛等癥狀且對(duì)神經(jīng)具有保護(hù)作用[24]。

DPN病人臨床表現(xiàn)多由氣虛血瘀所致，穴位注射既有針刺效應(yīng)，又有藥理作用，通過(guò)針刺和藥物的雙重作用，可以促進(jìn)肢體的血液循環(huán)，促使經(jīng)絡(luò)氣血通暢，調(diào)理局部組織代謝，激發(fā)經(jīng)絡(luò)穴位[25]，達(dá)到補(bǔ)氣活血通痹、通絡(luò)止痛之功效，從而降低病人的中醫(yī)證候積分，改善臨床癥狀。穴位注射可以在對(duì)機(jī)體進(jìn)行整體性、綜合性、良性調(diào)整的前提下，克服藥物的某些副反應(yīng)，使藥物的作用呈幾何式的放大，在降低不良反應(yīng)的同時(shí)更能發(fā)揮B族維生素的療效[26]，且與其他治療方式相比，穴位注射安全性更高。

3.2 臨床研究的意義

穴位注射作為常用的中醫(yī)護(hù)理技術(shù)之一，將針刺與藥物注射聯(lián)合，可將針刺的機(jī)械刺激、經(jīng)穴開闔以及藥物對(duì)機(jī)體局部作用有機(jī)地結(jié)合在一起[27]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)顯示：B族維生素穴位注射可提高DPN病人的臨床療效，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，不僅為指導(dǎo)臨床開展DPN穴位注射技術(shù)提供了循證依據(jù)，而且為其他中醫(yī)護(hù)理技術(shù)的研究提供了借鑒，其臨床開展需在循證的基礎(chǔ)上結(jié)合醫(yī)護(hù)的經(jīng)驗(yàn)以及病人的意愿。

3.3 局限性及展望

納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估多為不清楚，文獻(xiàn)的質(zhì)量一般。B族維生素穴位注射治療的療效標(biāo)準(zhǔn)、療程、劑量等不一致，存在一定的臨床異質(zhì)性，因此可能影響綜合分析結(jié)果。以后應(yīng)開展多中心，大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，嚴(yán)格估算樣本量，正確使用隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法，提高隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量。規(guī)范穴位注射的診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)、詳細(xì)干預(yù)措施，特別是對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的測(cè)量，應(yīng)盡可能規(guī)范所測(cè)量的神經(jīng)，以減少混雜因素，確保臨床研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和客觀性。臨床研究應(yīng)注意觀察不良反應(yīng)，并做詳細(xì)報(bào)告。

綜上所述，B族維生素穴位注射具有較好的臨床療效，大部分研究對(duì)于神經(jīng)傳導(dǎo)的速度都有明顯改善，但仍需進(jìn)一步高質(zhì)量的研究。由于納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較低，本研究結(jié)論尚需更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以論證。

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