自身免疫性腦炎診斷和治療的研究進(jìn)展

王文浩，錢偉東

邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE）于1960年被提出，其特征是亞急性發(fā)作的記憶混淆和喪失，常伴有癲癇發(fā)作，但多數(shù)LE患者沒有特定病因及確切的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染證據(jù)［1］，如單純皰疹病毒引起的包括腦邊緣區(qū)域在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥等，而自身抗體的存在及免疫治療反應(yīng)性證實(shí)免疫反應(yīng)參與了LE的發(fā)病。近年來隨著在LE患者中不斷發(fā)現(xiàn)新抗體及最常見的抗N-甲基-d-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體腦炎的發(fā)現(xiàn)［2］，自身免疫應(yīng)答逐漸被認(rèn)為是導(dǎo)致LE的主要原因，而由于這些自身抗體不僅影響腦邊緣結(jié)構(gòu)，還影響其他腦區(qū)，因此被定義為自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）。本文主要綜述了AE的臨床特征、類型、診斷及治療研究進(jìn)展，旨在為提高該病臨床診斷和治療水平提供參考。

1 AE的臨床特征

研究表明，AE主要與自身神經(jīng)元抗原抗體及自身免疫應(yīng)答異常有關(guān)［3］，根據(jù)抗原位置可將抗體分為針對(duì)神經(jīng)元表面抗原抗體（CSAab）、針對(duì)突觸抗原抗體（SyAab）及針對(duì)神經(jīng)元內(nèi)抗原抗體（INAab）［4］。AE患者臨床表現(xiàn)主要與自身神經(jīng)元抗原抗體類型有關(guān)，常見臨床表現(xiàn)包括行為和精神癥狀、自主神經(jīng)功能紊亂（包括出血、高血壓、心動(dòng)過速和通氣不足）、運(yùn)動(dòng)障礙和不同類型癲癇發(fā)作［5］（包括難治性癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)）、共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙、肌陣攣及口面運(yùn)動(dòng)障礙等，部分患者由于累及肌間神經(jīng)叢而出現(xiàn)胃腸道表現(xiàn)（如腹瀉、胃輕癱和便秘），部分患者表現(xiàn)為睡眠障礙（如激動(dòng)癥、睡眠過度、睡眠異常）及行為異常等，可能與特定的潛在抗體及腫瘤有關(guān)。

2 AE的類型

2.1 抗NMDAR抗體腦炎 抗NMDAR抗體腦炎是于2007年首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的AE亞型，也是目前發(fā)病率最高、最常見的AE亞型，其特征在于腦脊液（CSF）中存在免疫球蛋白G（IgG）針對(duì)NMDAR的GluN1亞基［6］，因此目前研究高度懷疑抗NMDAR抗體的直接致病作用是導(dǎo)致抗NMDAR抗體腦炎的主要原因。抗NMDAR抗體腦炎以年輕女性（占50%）高發(fā)，其中約40%的患者有卵巢畸胎瘤，35%的患者發(fā)病時(shí)存在顱腦磁共振成像檢查結(jié)果異常且晚期可達(dá)50%，主要表現(xiàn)為大腦灰白質(zhì)非特異性高信號(hào)［7］。約70%的抗NMDAR抗體腦炎患者多在神經(jīng)精神癥狀出現(xiàn)前1～2周表現(xiàn)為流感樣癥狀如發(fā)熱、頭痛、惡心、腹瀉、呼吸困難等，早期常見行為癥狀包括抱怨、精神錯(cuò)亂、妄想、幻覺、偏執(zhí)、記憶障礙及語言障礙等［3］，最常見的運(yùn)動(dòng)障礙是口面運(yùn)動(dòng)障礙、舞蹈動(dòng)作障礙和肌張力障礙［8］。由于多數(shù)帶狀皰疹后AE患者被認(rèn)為是抗NMDAR抗體腦炎，因此單純皰疹病毒1型腦炎可能是抗NMDAR抗體腦炎的誘因。

2.2 抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體（AMPAR）抗體腦炎 抗AMPAR抗體腦炎不如抗NMDAR抗體腦炎常見，其發(fā)病機(jī)制可能與相關(guān)抗體作用于GluR1、GluR2亞基而引起突出后膜AMPAR減少有關(guān)［9］。抗AMPAR抗體腦炎患者主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、記憶障礙及精神癥狀，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙和睡眠障礙，＞65%的患者可發(fā)現(xiàn)癌灶，其中小細(xì)胞肺癌最常見，其次為胸腺瘤、乳腺癌、卵巢畸胎瘤等［10］。抗AMPAR抗體腦炎患者顱腦磁共振成像特征為顳葉內(nèi)側(cè)T2 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）高信號(hào)，部分患者會(huì)出現(xiàn)皮質(zhì)及皮質(zhì)下T2 FLAIR高信號(hào)［11］。

2.3 抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（LGI1）抗體腦炎和抗接觸蛋白相關(guān)樣蛋白2（CASPR2）抗體腦炎 抗電壓門控鉀離子通道（VGKC）抗體被證實(shí)是抗LGI1抗原和抗CASPR2抗原形成的蛋白質(zhì)復(fù)合體，且兩種抗原產(chǎn)生的抗體均有特定臨床癥狀，因此抗VGKC抗體腦炎改稱抗LGI1抗體腦炎和抗CASPR2抗體腦炎。LGI1抗體是一種分泌型蛋白，與突觸前金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域（ADAM）23蛋白和突觸后ADAM22配體結(jié)合后可形成涉及鉀離子通道和AMPAR的跨突觸復(fù)合物［12］，因此抗LGI1抗體腦炎患者常表現(xiàn)為低鈉血癥和癲癇發(fā)作，其中約1/2的患者會(huì)發(fā)展為以同側(cè)面部或腿部短暫收縮（＜3 s）為主要特征的面部肌張力障礙性癲癇發(fā)作，約2/3的患者顱腦磁共振成像檢查可發(fā)現(xiàn)顳葉內(nèi)側(cè)高信號(hào)，而副腫瘤患者抗LGI1抗體腦炎雖不常見，但應(yīng)該注意進(jìn)行肺癌篩查［13］。由于抗CASPR2抗體腦炎主要與周圍神經(jīng)過度興奮（表現(xiàn)為肌強(qiáng)直和肌肉抽搐）及腦炎有關(guān)，因此約1/3患者會(huì)出現(xiàn)Morvan's綜合征，主要表現(xiàn)為以上肢遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)障礙為特征的外周和中樞神經(jīng)過度興奮、自主神經(jīng)功能紊亂、疼痛及腦炎等［14］，以男性高發(fā)，約1/3的患者有副腫瘤表現(xiàn)，多為胸腺瘤、肺癌等［15］。

2.4 抗谷氨酸脫氫酶（GAD）抗體腦炎 GAD是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ氨基丁酸（GABA）催化酶，抗GAD抗體主要與自身免疫性疾病如胰島素依賴性相關(guān)糖尿病有關(guān)。抗GAD抗體腦炎患者主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，包括僵人綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)、癲癇及LE等［16］，其中僵人綜合征以軀體中軸部位為主的肌肉波動(dòng)性、進(jìn)行性僵硬伴陣發(fā)性痛性痙攣為主要特征，常伴有明顯的驚嚇反應(yīng)。此外，約7%的抗GAD抗體腦炎患者會(huì)出現(xiàn)顳葉癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)，其中約5%的患者發(fā)展為L(zhǎng)E［17］，但很少發(fā)現(xiàn)腫瘤。

2.5 抗甘氨酸受體（GlyR）抗體腦炎 抗GlyR抗體通過作用于α1亞基，損害抑制性通路而導(dǎo)致腦和脊髓病變，患者典型臨床表現(xiàn)是伴有肌強(qiáng)直和肌陣攣的進(jìn)展性腦脊髓炎，也可表現(xiàn)為腦干腦炎、脫髓鞘性視神經(jīng)病等，通常不伴有腫瘤。抗GlyR抗體首先在具有肌強(qiáng)直和肌陣攣的進(jìn)展性腦脊髓炎患者中發(fā)現(xiàn)，后在僵人綜合征、小腦性共濟(jì)失調(diào)、抗GAD抗體腦炎及包括視神經(jīng)炎和多發(fā)性硬化癥在內(nèi)的脫髓鞘疾病中發(fā)現(xiàn)，但抗GlyR抗體的臨床意義尚不完全清楚［18］。

2.6 抗γ氨基丁酸A受體（GABA-AR）抗體腦炎 抗GABA-AR抗體腦炎是一種以行為和認(rèn)知功能減退為前驅(qū)癥狀、后演變?yōu)轭B固性癲癇發(fā)作的快速進(jìn)展性腦病，顱腦磁共振成像檢查結(jié)果顯示多發(fā)病灶。多數(shù)抗GABA-AR抗體腦炎患者CSF淋巴細(xì)胞增多，約27%的抗GABA-AR抗體腦炎患者存在腫瘤，主要是胸腺瘤［19］。

2.7 抗γ氨基丁酸B受體（GABA-BR）抗體腦炎 抗GABA-BR抗體腦炎患者主要表現(xiàn)為難治性癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)，常伴有認(rèn)知功能減退、共濟(jì)失調(diào)及眼陣攣-肌陣攣等。有研究表明，約50%的抗GABA-BR抗體腦炎患者存在小細(xì)胞肺癌，且多數(shù)患者經(jīng)免疫治療和抗腫瘤治療有效，但患者長(zhǎng)期預(yù)后受潛在惡性腫瘤影響較大［20］。

3 AE的診斷

目前，臨床主要通過自身抗體檢測(cè)、免疫治療反應(yīng)性并結(jié)合顱腦影像學(xué)檢查、腦電圖表現(xiàn)診斷AE，但由于單抗體檢測(cè)機(jī)構(gòu)較少且檢測(cè)結(jié)果需要幾周時(shí)間，因此早期AE不易被發(fā)現(xiàn)，這在很大程度上限制了治療方案的選擇。現(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)外普遍采用2016年國(guó)際專家聯(lián)合制定的AE診斷路徑指南［21］，該指南將AE分為確診、擬診和可能3級(jí)。

多數(shù)AE患者早期顱腦磁共振成像檢查常是正常的，部分患者可能會(huì)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)T2及T2加權(quán)FLAIR超高信號(hào)等非特異性異常信號(hào)。研究表明，不同類型AE患者顱腦磁共振成像異常率存在差異，70%～80%的抗LGI1抗體腦炎、抗GABABR抗體腦炎患者可發(fā)現(xiàn)海馬T2和T2加權(quán)FLAIR超高信號(hào)［22］，而抗腺苷酸激酶抗體腦炎患者海馬T2和T2加權(quán)FLAIR超高信號(hào)檢出率為100%［23］，但只有在少數(shù)抗NMDAR抗體腦炎患者中發(fā)現(xiàn)海馬T2和T2加權(quán)FLAIR超高信號(hào)。多數(shù)AE患者存在腦電圖異常，但缺乏特異性，被稱為δ刷的特定腦電圖僅在抗NMDAR抗體腦炎患者中被發(fā)現(xiàn)［24］。CSF分析對(duì)AE的診斷至關(guān)重要，60%～80%的AE患者CSF會(huì)出現(xiàn)輕至中度淋巴細(xì)胞增多癥、血清IgG水平升高及寡克隆帶，但受AE類型影響較大，＞70%的抗LGI1抗體腦炎患者CSF正常，而約90%的抗NMDAR抗體腦炎患者存在CSF炎性表現(xiàn)［25］，因此CSF不存在炎性表現(xiàn)時(shí)并不能完全排除AE。

自身抗體是AE的唯一生物標(biāo)志物，且只有檢出特異性自身抗體才能明確AE的診斷及分型，但目前特異性自身抗體檢測(cè)條件不成熟。自身抗體主要屬IgG類，部分自身抗體屬免疫球蛋白A（IgA）或免疫球蛋白M（IgM）類。雖然自身抗體可能存在于AE患者血清和CSF中，但由于血清中抗NMDAR抗體是非特異性的，約3%的健康者血清中檢出此抗體，因此僅檢測(cè)血清中自身抗體并不能明確AE類型，尤其是抗NMDAR抗體腦炎［26］。有研究表明，約14%的抗NMDAR抗體腦炎患者自身抗體為陰性［27］，因此MITTAL等［28］建議臨床根據(jù)患者發(fā)病原因、臨床表現(xiàn)及專科檢查等進(jìn)行綜合評(píng)估，高度懷疑者無論其自身抗體是否陽性均應(yīng)早期進(jìn)行免疫治療。近年來隨著影像學(xué)檢查技術(shù)及自身抗體檢測(cè)水平不斷提高，AE的診斷水平有所提高，但由于AE相對(duì)罕見、臨床表現(xiàn)多樣、臨床醫(yī)生缺乏了解等，因此AE的診斷仍面臨著巨大挑戰(zhàn)。

4 AE的治療

AE的治療包括廣泛的免疫抑制劑治療及針對(duì)特異性自身抗體的靶向治療，其中免疫抑制劑主要為皮質(zhì)類固醇，但由于皮質(zhì)類固醇并非針對(duì)特異性自身抗體，因此治療效果有限且全身不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。針對(duì)特異性自身抗體的靶向治療包括針對(duì)自身抗體及其他免疫遞質(zhì)的免疫球蛋白（IVIg）治療和血漿置換（PLEX）、針對(duì)B細(xì)胞和短壽漿細(xì)胞的利妥昔單抗治療、針對(duì)自身免疫反應(yīng)和炎癥相關(guān)特定細(xì)胞因子的托珠單抗治療和低劑量白介素2治療，而靶向抗淋巴細(xì)胞增殖劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等主要用于難治性AE患者或維持治療。由于AE臨床表現(xiàn)多樣，病情嚴(yán)重程度、合并癥及免疫治療反應(yīng)性常存在差異等，推薦采用個(gè)體化治療。一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧性研究表明，早期治療、免疫治療以及一線免疫治療失敗后開始二線免疫治療是保證AE患者獲得良好治療效果和減少?gòu)?fù)發(fā)的3個(gè)共同因素［29］，而由于良性腫瘤如卵巢畸胎瘤等與抗NMDAR抗體腦炎有關(guān)，因此腫瘤切除術(shù)可能在AE治療方面具有重要作用［7，30］。

AE的一線治療方案主要包括皮質(zhì)類固醇、丙種免疫球蛋白、PLEX及免疫吸附，其中皮質(zhì)類固醇主要與胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合而抑制編碼細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子、炎性酶、蛋白質(zhì)受體等多種炎癥基因的轉(zhuǎn)錄［31］。研究表明，糖皮質(zhì)激素對(duì)絕大多數(shù)的細(xì)胞因子有影響，可導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞消耗并抑制TH1分化，引發(fā)巨噬細(xì)胞功能障礙、嗜酸粒細(xì)胞凋亡等［32］，是AE一線治療方案中最常用的藥物。臨床常采用甲潑尼龍1 g靜脈注射3～5 d，后主要根據(jù)患者臨床癥狀和恢復(fù)速度等逐漸遞減，但其可誘發(fā)或加重與AE有關(guān)的精神癥狀，如抑郁、失眠、興奮和精神疾病等［33］，因此須充分考慮糖皮質(zhì)激素的臨床獲益和不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

IVIg可以迅速提高患者體內(nèi)IgG含量并增強(qiáng)患者免疫調(diào)節(jié)能力，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，是一種相對(duì)安全的AE治療藥物，但常用于高劑量皮質(zhì)類固醇之后或與PLEX、利妥昔單抗及其他免疫抑制劑聯(lián)用。丙種免疫球蛋白治療AE的常規(guī)劑量為400 mg/kg，療程為5 d［34］，重復(fù)或多輪治療適用于重癥或復(fù)發(fā)性AE患者。

PLEX可有效去除血漿中自身抗體和其他病理物質(zhì)，一項(xiàng)針對(duì)抗NMDAR抗體腦炎患者的小型回顧性研究表明，與單純應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者相比，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后即接受PLEX者臨床癥狀改善效果及預(yù)后較好［35］，因此推薦早期使用PLEX及與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。免疫吸附是PLEX的精制形式之一，能夠選擇性去除血漿中自身抗體，是一種有效的AE 治療方法［36-37］。

利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺是最常用的AE二線免疫治療藥物，可有效改善一線免疫治療效果不理想的AE患者預(yù)后并降低復(fù)發(fā)率，且不良反應(yīng)可控［29，38］，但是否啟動(dòng)二線免疫治療取決于患者病情嚴(yán)重程度、一線免疫治療反應(yīng)性、復(fù)發(fā)情況及其他臨床狀況等，因此啟動(dòng)二線免疫治療的最佳時(shí)機(jī)尚不統(tǒng)一。此外，AE的治療還包括對(duì)癥治療，如針對(duì)意識(shí)障礙、精神癥狀、癲癇持續(xù)狀態(tài)、通氣不足、呼吸道感染的對(duì)癥處理及后期康復(fù)管理等。

5 小結(jié)

AE以急性或亞急性起病，其預(yù)后及臨床轉(zhuǎn)歸與早期積極治療密切相關(guān)，但由于AE患者自身抗體可能是陰性，因此不應(yīng)僅依賴于自身抗體檢測(cè)診斷AE，需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、專科檢查及顱腦影像學(xué)檢查等進(jìn)行綜合評(píng)估。目前還沒有關(guān)于AE治療效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且AE患者使用免疫抑制劑的適應(yīng)證尚不完全明確，但AE患者可從早期積極治療中獲益，因此推薦早期積極治療并首選糖皮質(zhì)激素治療，但應(yīng)避免皮質(zhì)類固醇的濫用以減少潛在的認(rèn)知功能損傷及不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前，AE的免疫抑制劑選擇多是憑醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)，尚缺乏統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的AE治療方案，需進(jìn)一步深入研究。