阿爾茨海默病患者認知功能與自主神經功能關系的研究進展

高 瑞，易曉淑，晏 寧

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是老年人群常見的神經退行性疾病，主要臨床表現為記憶力下降、認知功能減退、人格改變等。近年來隨著我國人口老齡化進程加劇，老年AD發病率呈現指數級增長，尤其是＞85歲高齡人群［1-2］；此外，中晚期AD患者常生活不能自理，需長期專業陪護，給患者家庭及社會帶來沉重負擔，已成為不可忽視的社會問題。目前研究表明，藥物只能幫助部分AD患者延緩認知障礙，尚不能阻止病情進展［3］。因此，AD早期診斷及非藥物治療越來越受臨床關注。近年來有研究表明，AD患者早期認知功能減退可能與心臟自主神經功能障礙有關［4］。筆者通過檢索國內外相關文獻綜述了AD患者認知功能與自主神經功能的關系，旨在為改善AD患者認知功能提供新的思路。

1 AD患者認知功能

認知功能指人腦接受外界信息，經過加工、處理、轉化為內在心理活動，從而獲取、應用知識的過程，包括記憶、視空間、執行、計算、理解、判斷等方面，上述一項或多項認知功能損傷可導致認知障礙。目前基于大腦功能分區的研究結果顯示，認知障礙與不同腦區損傷有關［4-7］。相關影像學研究證實，不同區域腦萎縮［8-11］及功能破壞［12-13］與早期AD患者認知障礙有關，如海馬、顳葉、枕葉、丘腦、胼胝體、皮質。GIRALDO等［14］、DAULATZAI等［15］研究結果顯示，海馬、杏仁核、丘腦、顳葉、腦干孤束核與AD疾病進展有關；相關影像學研究也發現，頂葉皮質、運動皮質、海馬、基底核區鐵沉積可能影響AD疾病進展［16-17］。為進一步明確各腦區與認知功能的關系，LINDEMER等［10］發現，胼胝體、扣帶回與執行能力有關；FARRELL等［18］發現，后皮質區淀粉樣蛋白陽性患者中年時就已經出現淀粉樣蛋白相關的情景記憶下降；REAS等［19］發現，白質微結構改變與認知功能正常的老年人記憶下降有關。但由于大腦各區域之間存在復雜纖維聯系及不同大腦區域共同掌控某一認知功能，故不同大腦區域損傷所致認知障礙類型還有待進一步探究。

2 AD患者自主神經功能

人體自主神經系統中樞位于大腦及脊髓，主要由交感神經和副交感神經組成，二者共同調節機體內環境穩定。大腦自主神經系統的結構主要包括下丘腦、部分大腦皮質、杏仁核和部分網狀結構、腦干等。心臟自主神經系統是竇性心律的主要調節器，正常情況下，靜息心率由交感神經和副交感神經張力（即神經沖動的基礎發放率）共同決定。因此，大腦相應部位損傷會導致心臟自主神經功能紊亂。既往研究表明，AD進展過程中大腦皮質、皮質下層（如杏仁核、丘腦、下丘腦、腦干、小腦）等結構退行性病變會導致自主神經功能障礙［20］；AD相關神經退行性病變早期與額葉神經元效能低下引起的自主神經功能障礙有關［21］。另外，AD患者自主神經功能障礙也表現在外周神經，如FOTIOU等［22］通過測量瞳孔評估AD患者膽堿能缺乏發現，AD患者瞳孔變化功能異常；KALMAN等［23］研究發現，AD患者皮膚血管阻力增加及血流量減少，心電圖R波間隔時間縮短，長握力試驗中收縮壓下降，表明AD患者自主神經功能障礙影響患者交感神經及副交感神經。

3 AD患者認知功能與自主神經功能的關系

AD的主要病理改變為β-淀粉樣多肽（β-amyloid peptide，Aβ）在大腦皮質和海馬區神經元外累積沉淀形成β淀粉樣斑，腦神經元內Tau蛋白異常聚集形成神經原纖維纏結上述蛋白并在大腦相應區域沉積，進而影響自主神經功能。心率變異性（HRV）是臨床常用的定量評估心臟自主神經系統功能的無創性技術，主要包括時域分析法和頻域分析法，其中頻域分析法主要用于記錄交感神經及迷走神經功能變化［24-25］。

TOLEDO等［26］研究結果顯示，相鄰NN間期差值＞50 ms的心搏數所占比例（pNN50%）、相鄰NN間期差值均方根（rMSSD）、低頻功率的歸化值（LFnu）與AD患者認知功能呈正相關，提示AD患者認知功能與副交感神經調節有關；仰臥位時，低頻功率（LF）、LF/高頻功率（HF）與AD患者認知功能呈負相關，提示AD患者認知功能與交感神經調節有關。JENSEN-DAHM等［27］研究結果顯示，無自主神經功能損傷癥狀的AD患者存在自主神經功能損傷的內在表現，主要表現為Vasalva動作時血壓反應損傷。NICOLINI等［28］通過分析80名輕度認知障礙患者及健康對照者在仰臥位自由呼吸、仰臥位12次/min呼吸及站立位活動時LFnu、高頻功率的歸化值（HFnu）、LF/HF發現，站立位活動時LFnu、HFnu、LF/HF均下降，與交感神經紊亂一致。FREWEN等［29］進行橫斷面研究發現，AD早期患者24 h內正常NN間期標準差（SDNN）、LF/HF、LF均下降，提示AD早期即存在心臟自主神經功能紊亂，且認知功能損傷程度與SDNN、LF/HF、LF下降程度有關。NEGAMI等［30］研究發現，AD患者LF/HF下降。STRUHAL等［31］采用HRV的連續小波證實，癡呆（包括AD）患者存在自主神經功能障礙。MELLINGSETER等［32］研究結果顯示，輕度認知障礙或伴有輕度認知障礙的AD患者傾斜70°時HRV指標發生變化，主要表現為HF升高，LF、LF/HF降低，提示輕度認知障礙或伴有輕度認知障礙的AD患者交感神經反應較差。此外，有研究表明，認知功能與交感神經調制（LF/HF）呈負相關；記憶功能與副交感神經調制（HF）呈正相關，與交感神經調制呈負相關［33］。上述研究均表明，AD患者認知功能與自主神經功能有關，未來可能通過改善自主神經功能而減輕AD患者認知功能損傷。

4 迷走神經刺激

迷走神經是副交感神經的一種，發端于延髓，主要負責將胸、腹腔臟器（除降結腸、乙狀結腸）感覺傳遞至大腦不同部位，如目前研究發現傳統迷走神經刺激可通過孤束核（nucleus of tractus solitary，NTS）傳遞至藍斑（locus coeruleus，LC），引起LC釋放去甲腎上腺素（norepinephrine，NE），間接導致中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN）釋放5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT），進而調節焦慮或抑郁情緒及癲癇發作［34-35］。此外，目前有關自主神經保持均衡治療心力衰竭的臨床二期實驗正在進行［36-37］。CLANCY等［38］研究發現，迷走神經刺激可增加健康人HRV、減弱交感神經活動。目前有關迷走神經刺激治療AD的研究僅限于小樣本量研究及病例報告，如MERRILL等［39］對17例AD患者進行為期6個月迷走神經刺激治療，結果表明AD患者對長期迷走神經治療耐受，且認知功能有一定改善，與SJ?GREN等［40］研究結果相符。VONCK等［41］研究表明，短期迷走神經刺激對AD患者言語、記憶及識別功能有影響，長期迷走神經刺激對AD患者認知功能具有積極影響。魏天祺等［42］研究發現，迷走神經刺激可提高記憶功能再現過程。ANTONINO等［43］研究表明，迷走神經刺激能增加心臟壓力感受器的敏感性，輕微減慢心率，降低HRV中LF/HF。上述研究均表明，迷走神經刺激可能改善AD患者自主神經功能及認知功能。

5 小結

目前研究表明，包括AD在內的多種認知障礙均存在心臟自主神經功能障礙，且自主神經功能紊亂類型與合并疾病有關［21，26-27，44-45］。AD患者自主神經功能紊亂主要表現為交感神經亢進，而副交感神經受抑制。目前，藥物治療并不能緩解AD病情進展，非藥物治療AD越來越受到關注，且迷走神經刺激屬于非藥物治療方法。AD患者自主神經功能與認知功能有關，且迷走神經刺激會影響其認知功能，故未來可能通過干預自主神經功能而改善AD患者認知功能。