界面載荷對內植物-骨界面骨整合影響的研究現狀

婁紀剛，劉浩

(四川大學華西醫院骨科，四川 成都 610041)

內植物植入骨組織后界面良好的骨整合是內植物獲得長期穩定的基礎，也是內植物手術成敗的關鍵。研究發現[1-2]適當載荷的應力刺激可促進內植物-骨界面的骨整合，即界面載荷在一定范圍內可促進界面骨整合，而低于或高于該范圍均可導致骨質的吸收，阻礙內植物-骨界面的骨整合[3-4]。但界面載荷對內植物-骨界面骨整合的影響尚處于實驗研究階段，缺乏成熟的理論體系來指導臨床。為增強醫者就界面載荷對內植物-骨界面骨整合作用機制的認識，為其未來的臨床應用提供參考，本文就界面載荷對內植物-骨界面骨整合影響的研究進展作一綜述。

1 內植物-骨界面骨整合的理論認識

骨整合是有生命的骨組織對無生命的內植物的一種結構反應[5]。骨整合的概念首先由Branemark等[6]提出，指在光學顯微鏡下，內植物與骨組織之間呈現的無纖維結締組織界面層的直接接觸。目前，內植物與骨組織結合的方式主要有兩種學說，即骨整合和纖維性骨結合。纖維性骨結合是指內植物與骨組織不直接接觸，而是界面形成纖維膜或滑液膜相隔[7]；而骨整合是骨組織的正常改建，骨與內植物直接接觸而無任何纖維組織間隔，并且能承受及傳遞應力，是內植物-骨界面最理想的愈合形式。內植物植入骨組織后，內植物-骨界面會出現與骨折愈合相似的過程，先后經歷血腫炎癥機化期、新生類骨形成期及界面骨組織的改造塑形期。盡管骨整合是內植物與骨組織結合的最理想方式，即界面成分為連續的骨組織，但許多情況下，界面的組織成分是相對復雜的，常為骨組織、纖維膜及纖維軟骨混合，即界面結合方式為骨整合混合纖維性骨結合，這可能主要與內植物表面材料的多樣化有關[8]。

2 力學載荷對內植物-骨界面骨整合的宏觀調控機制

骨是力學敏感性組織，具有相當強的適應及維持一定力學環境的能力。骨所處的力學環境是相對復雜且不斷變化的，骨組織也會隨局部力學環境的變化而不斷進行自我調整和自我更新，使骨的內部結構和外部形態以最優的形式適應其不斷變化的力學環境。負荷增加的部位骨量相對不足，需要增加骨量；而負荷減少的部位骨量相對過多，需要減少骨量。骨組織中骨細胞感受到局部力學環境的變化，并據此調整細胞的成骨與破骨作用，進而調節其骨量、結構和力學特征以適應新的力學環境。這種引起骨量重新分配并適應新的力學環境的機制，被稱為骨的“力學調控系統”[9]。骨對外力作用的敏感性，稱為力學調定點或閾值，是力學調控系統的靈敏度。力學調控系統中有三個重要的閾值，即骨重建閾值(minimum effect strain threshold of remolding，MESr)，約200 με；骨構建閾值(minimum effect strain threshold of modeling，MESm)，約1 000 με；病理性骨構建閾值(minimum effect strain threshold of pathologic microdamage，MESp)，約3 000 με。將骨組織的應變范圍劃分為四個區：廢用區、適應區、中度超負荷區和病理性超負荷區。外力作用的幅度與閾值進行對比，判斷其在力學調控系統中所處的區域，從而可明確骨平衡的方向，進而調整骨量的增加或減少。當力學載荷引起的界面骨內最大應變小于MESr時，骨組織處于廢用狀態，感受到目前的骨量超出了承受力學載荷的需要，進而激活骨重建機制，使骨吸收大于骨形成，總骨量減少；當力學載荷引起的界面骨內最大應變處于MESr和MESm之間時，骨組織處于適應狀態，總骨量基本不變；當力學載荷引起的界面骨內最大應變處于MESm和MESp之間時，骨組織處于中度超負荷狀態，感受到目前的骨量不能滿足承受力學載荷的需要，進而激活骨重建機制，使骨形成大于骨吸收，總骨量增加，并逐漸減小骨內應變，恢復至適應狀態；當力學載荷引起的界面骨內最大應變大于MESp時，骨組織處于病理性超負荷狀態，感受到目前的骨量明顯小于力學載荷的需要，激活骨重建機制，快速而大量生成編織骨，并使骨形成明顯大于骨吸收，總骨量迅速增加[10]。但當力學載荷引起的界面骨內最大應變大于MESp時，反復的應變會引起界面骨組織的細微損傷，過多的細微損傷隨時間的累積會導致骨的力學性能下降，骨折的風險增加，而且界面骨內最大應變若達到骨折極限應變25 000 με時，也會引起板狀骨骨折[11]。

3 力學載荷對內植物-骨界面骨組織細胞層面的調控機制

骨的“力學調控系統”從組織層面初步闡述了骨組織的生物力學適應性，隨著力學生物學的發展，界面骨組織的生物力學研究也深入到了細胞分子層面。骨組織根據局部力學應變的變化不斷進行自我調整和自我更新的關鍵是力學刺激的傳遞及細胞間的響應。力學刺激的傳遞主要依靠應力或應變等物理信號，而細胞間的響應則主要依靠生物化學信號的傳遞，因此，必須有中間途徑可將力學信號轉化為細胞可以識別的生物化學信號，如力學特異敏感性離子通道、細胞間隙連接等。骨組織中骨細胞的數目約占95%，而且骨細胞是主要的力學感受細胞，其對應力的感知、傳導以及反應起著重要的作用[12]。在適當力學載荷刺激下，骨細胞軸突可以感受力學信號刺激并激活Wnt/β-Catenin等信號通路[13]，上調促進成骨的基因表達，分泌促進成骨的細胞因子和誘導骨原細胞向成骨細胞分化的細胞因子，同時下調促進破骨的基因表達，減少促進破骨的細胞因子分泌，調控成骨細胞與破骨細胞的活性[14]，從而激活骨塑建與骨重建的過程[15]。

4 界面載荷對內植物-骨界面骨整合的影響

界面載荷主要涉及載荷類型、載荷大小與作用時間、載荷加載時機、載荷頻率與幅度等，均可對內植物-骨界面的骨整合產生影響。

4.1 載荷類型 力學載荷主要有兩種類型：靜態載荷和動態載荷。靜態載荷是指隨著作用時間的變化，大小和方向均不發生變化的力。動態載荷是指隨時間變化而有規律重復的力學加載，包括循環載荷、間歇載荷、交變載荷等，是日常生活和實驗中最常見的加載方式。骨組織承受的主要是周期性動態載荷，人們日常活動中的走、跑、跳、扭轉等基本運動形式均可看作周期性動態載荷對骨組織的作用。動態載荷作用于界面骨組織，可有效提高骨組織的力學性能，促進界面骨整合，而靜態載荷基本不會引起界面骨增加[16]。但也有研究表明[17]靜態載荷和動態載荷均可增加新骨的形成，而動態載荷的成骨效果明顯優于靜態載荷。此外，動態載荷相比靜態載荷可產生更多的骨再造，可明顯增加骨小梁的數目和寬度，并且提高松質骨的強度[18]。由于特性不同，同樣水平的靜態載荷和動態載荷作用于骨組織時，它們的作用效應也不同，且動態載荷的成骨效果要優于靜態載荷。

4.2 載荷大小與作用時間 載荷大小的定義有所差異，部分研究以力學調控系統中骨內應變的閾值作為衡量載荷大小或載荷強度的標準，即載荷引起的界面骨內應變小于MESm時，骨所承受的載荷為低強度；骨內應變大于MESp時，骨所承受的載荷為高強度；而骨內應變介于MESm和MESp之間時，骨所承受的載荷為中等強度。章曉霜等[19]認為中等強度運動可減少雌性大鼠由于去卵巢導致的松質骨的丟失，并且增加皮質骨含量，減輕骨質疏松的程度，而大強度運動對骨質疏松無明顯改善作用。而王人衛等[20]的研究表明中長期的大強度跑臺訓練可導致健康成熟的雌性大鼠骨量減少，骨密度降低。Duyck等[4]采用新西蘭兔研究了載荷對種植釘周圍骨整合的影響，結果表明載荷過大會導致種植釘周圍的骨吸收，影響內植物-骨界面骨整合。既往在細胞層面的研究也發現，載荷過大會抑制成骨細胞的增殖和分化減弱，并能誘導成骨細胞凋亡[21-22]。然而，也有研究表明高強度振動刺激可加強成骨反應，強度是刺激骨形成的重要因素[23]。此外，載荷過小的情況下，骨組織缺少應力的刺激也會出現骨質的吸收，從而阻礙界面骨整合[3]。盡管許多學者就載荷大小對骨組織力學性能的影響進行了探究，但由于不同實驗所采用的研究對象、測試方法以及設定的閾值等均不完全相同，所得出的結論也不盡一致，但均表明適當載荷的應力刺激可促進界面骨整合。而在適當載荷刺激下界面骨整合的質量不僅會隨著愈合時間的增加而提高，而且會隨著作用時間的延長而提高。

4.3 載荷加載時機 何時施加界面載荷可促進內植物-骨界面骨整合，相關的研究較少且存在許多爭論。傳統的觀點認為，早期的力學加載易導致界面產生過度的微動，不利于界面骨整合，影響內植物的穩定性。Robert等[24]認為界面骨整合需要一段時間內完全無載荷狀態下才能完成，過早的力學加載會導致內植物產生一定的動度，進而刺激間充質細胞向成纖維細胞方向分化，而不是轉化為成骨細胞，形成過多的纖維性骨結合界面而導致內植物的失敗。目前，口腔科有關微種植體的臨床與實驗研究中，選擇的加載時機有術后即刻，愈合2、3、4、6、12周，其中以2～4周最常見[25-26]。究其原因，可能是術后2～4周已有新生的編織骨形成，并且部分編織骨向層狀骨轉化，此階段已經具備了承受一定范圍內載荷的組織學基礎。然而，Cha等[27]對微種植體的實驗研究發現，盡管愈合3周載荷組與即刻載荷組的界面骨組織形態學測量結果無顯著差異，但愈合3周載荷組的微種植體-骨接觸率及其周圍骨量均明顯低于即刻載荷組，說明微種植體植入后3周是穩定性危險期，初始載荷應該避開此階段。因此，如何選擇載荷加載時機尚無明確的定論，但如果力學載荷控制在一個合適的范圍內可以使內植物與骨組織界面不產生過度的微動，早期的力學加載應該也是可行的，有可能刺激成骨細胞生長，促進界面骨整合并縮短其進程。

4.4 載荷頻率與幅度 骨的力學性能也與載荷頻率和幅度有關。大量動物實驗和臨床研究[28-29]表明，高頻(20～90 Hz)低載(小于0.3 g，g為重力加速度)的垂直全身性振動力學載荷可以促進骨形成，并且抑制骨吸收。Judex等[30]對去卵巢大鼠分別施加90 Hz、45 Hz的低幅(0.15 g)振動刺激，10 min/d，持續2 d，結果發現90 Hz組的成骨效果明顯優于45 Hz組，認為載荷頻率才是刺激成骨的重要因素。而申華等[31]的研究認為促進骨重建的最佳振動頻率為10～50 Hz。而且，陳旭義等[32]進行了不同壓縮載荷對大鼠尺骨重建影響的動物實驗研究，進一步指出，10 Hz、15 Hz是較好的載荷加載頻率，而5 Hz的低頻載荷加載對骨密度的增加效果很小。綜上可知，不同頻率的載荷刺激對成骨效果的促進作用有所不同，而且促進骨重建的力學載荷可能有一個最佳的頻率范圍，骨組織對低于某一頻率閾值的載荷刺激不能做出響應，而且過高頻率的載荷刺激促進成骨的作用可能也不明顯。頻率和幅度是動態載荷的兩個重要影響參數，目前的研究表明，高頻低幅的動態載荷促進骨重建的效果可能最佳，但未形成明確的理論。

5 問題與展望

綜上可知，適當動態載荷的力學刺激可促進內植物-骨界面骨整合，且高頻低幅的動態載荷促進骨重建的效果可能最佳，而載荷加載時機仍存在較多爭論，且力學載荷對骨力學性能影響的作用機制及理論體系仍不成熟，尚處于實驗研究階段，無法用來指導臨床。因而，如何根據個體的生理狀況，選擇最佳的載荷類型、載荷大小、頻率和加載時機等仍是未來的研究方向，希望通過進一步研究可有效施加界面載荷以促進界面骨整合，縮短界面骨愈合周期，從而減少內植物手術患者的假體相關并發癥。