腸道菌群與炎癥性腸病關系的研究進展＊

裴玲燕，柯愈詩，張純芳，付騫卉，王 琳，劉偉志，崔 箭

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD），包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）以及克羅恩病（Crohn's disease，CD），其臨床特征十分明確，主要表現為腸道黏膜的慢性，非特異性炎癥反應。CD發病部位可位于消化道的任何部位，炎癥損傷可傷及組織深層；UC的發病部位主要位于大腸和直腸的黏膜層［1］。IBD患者的發病年齡主要集中在25～35歲。炎癥性腸病的主要病理機制尚不十分明確，其發病原因是多方面的，如遺傳因素，環境因素，這些因素都可能導致腸道先天和適應性黏膜免疫反應。近年，腸道菌群失衡被認為是IBD的主要病理機制［2］。有研究發現腸道細菌可引起異常免疫反應，導致結腸組織炎癥性黏膜損傷［1］。很多專家在研究炎癥性腸病的發病機理及治療手段中發現，腸道菌群在該病的發生，發展及治療中扮演十分重要的角色。

1 腸道菌群數量及分類

腸道菌群種類繁多，數量龐大。研究表明，腸道菌群多達500～1000余種，細菌總數多達100萬億，是宿主細胞的10倍，這些龐大的腸道菌群中，僅有少量被鑒定至門水平［3］。從數量上看，人類腸道數量最多的細菌由厚壁菌門（Phylum Firmicutes）、擬桿菌門（Phylum Bacteriodetes）構成，其他為變形菌門（Phylum Proteobacteria）、疣微菌門（Phylum Verrumicrobia）、放線菌門（Phylum Actinobacteria）、梭桿菌門 （Phylum Fusobacteria）和藍藻菌門（Phylum Cyanobacteria）等。而依據對人類腸道正常功能的影響，又可將腸道菌群分為三類，即有益菌、致病菌、中性菌［4］。簡單來講，有益菌是指能夠提供營養物質并對人類健康有益的細菌，如乳酸菌（Lactic-acid bacteria）、大腸埃希菌（E.coli，Nissle 1917）、酵母菌（Saccharomyces boulardii）等［5］；腸道致病菌顧名思義是指引起腸道疾病的細菌，致病菌的致病性通常具有潛在性，與數量的變化密切相關，如梭狀芽孢桿菌（Clostridium）、志賀菌屬（Shigella）等［6］。

2 炎癥性腸病患者腸道內菌群的變化

對炎癥性腸病患者的結腸組織和糞便進行一系列檢測發現，腸桿菌（Enterobacteriaceae spp.）、乳酸菌（Lactobacillus spp.）、雙歧桿菌（Bifidobacteria）、大腸桿菌（E.coli）、梭狀芽孢桿菌（Clostridia）、乳酸桿菌（Lactobacilli）、腸桿菌（Enterobacteriaceae）、擬桿菌（Bacteroidetes）、變形菌（Proteobacteria）、普氏菌 （Prevotella cluster）、溶組織棱狀芽孢桿菌（Clostridium histolyticum）、直腸真桿菌（Eubacterium rectale group）、擬球梭菌（Clostridium coccoides）、柔嫩梭菌群（Faecalibacterium prausnitzii）、普通擬桿菌（Bacteroides.vulgatus）、真細菌（Eubacterium）、卵形擬桿菌（Bacteroides ovatus）、脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）、普氏消化鏈球菌（Peptostreptococcus prevotii）、短雙歧桿菌（Bifidobacterium breve）、肉毒梭狀芽孢桿菌（Clostridium botulinum）、艱難梭狀芽孢桿菌（Clostridium difficile）、E.coli O157、沙門氏菌 （Salmonella）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）等細菌較健康組通常發生變化。如下述所述。

UC患者直腸黏膜上附著的腸桿菌同健康人相比，數量較低［7］，而糞便樣本卻高于健康組［8］，這可能與微生物在結腸中呈分層分布，在糞便中則呈水平分布有關，而腸桿菌（Enterobacteriaceae）數量在UC患者結腸黏膜和糞便樣本中均高于健康對照組［7，8］。除UC患者外，CD患者的結腸和糞便樣本中均能檢測出腸桿菌。乳酸菌屬益生菌范疇，急性、慢性UC患者腸道黏膜所附著的乳酸菌顯著減少，附著在黏膜層上的細菌可分泌黏液素，乳酸菌這種有益菌的減少可能與炎癥性腸病的發病機制密切相關［7－9］。雙歧桿菌同樣是腸道內的有益菌，在IBD患者以及處于 UC 急性期［10］患者腸道黏膜及糞便樣本［11，8］中減少，而UC患者直腸黏膜雙歧桿菌（Bifidobacterium）增多［12］。研究發現細菌數目在近直腸端結腸和直腸之間并沒有顯著差別［13］，由此推測，UC患者近直腸端結腸黏膜附著的雙歧桿菌數量增多。大腸桿菌在IBD患者腸道中呈增加趨勢［11］。梭狀芽孢桿菌在自然界分布廣泛，少數為致病菌。IBD患者黏膜相關梭狀芽孢桿菌數量增加［11］，健康組梭狀芽孢桿菌的分離頻率要明顯高于UC組，可見其在UC患者腸道存在穩定定植［12］。同健康組和UC患者相比CD患者結腸樣本梭狀芽孢桿菌數量減少，研究發現CD患者腸道菌群組成更容易發生改變［14］。乳酸桿菌在 UC 患者糞便樣本中明顯增多［8，15，16］。 擬桿菌可與IBD患者腸道黏膜發生黏附作用［17］，普通擬桿菌在CD，UC中檢出率很低［18］，急性UC患者同緩和期患者相比，擬桿菌的數量顯著升高［10］，同健康組和UC組相比，CD組患者擬桿菌顯著增高，而UC組和健康組之間沒有差別，可見同健康組相比，CD組菌群組成更容易改變［14］，也有研究發現UC患者結腸黏膜擬桿菌升高，推測該菌可能與UC的發病機制有關［19］，對照組擬桿菌屬分離頻率要高于UC組。同對照組相比，UC組患者腸黏膜所附著的普通擬桿菌，卵形擬桿菌，脆弱擬桿菌，Clostridium.ramosum，短雙歧桿菌，普氏消化鏈球菌不僅數量顯著增高，其分離頻率也高于對照組［12］。變形菌同健康組和UC組相比，CD組患者的變形菌顯著增高，UC和健康組之間則沒有差別［14］。UC患者結腸樣本普氏菌、溶組織棱狀芽孢桿菌、直腸真桿菌、擬球梭菌要高于對照組［20］。同對照組以及UC急性期和緩和期相比，UC患者糞便樣品中柔嫩梭菌群均顯著降低［10］，同樣的，IBD患者結腸樣本柔嫩梭菌群數量低于健康組［21，22］。普通擬桿菌在 CD，UC 結腸黏膜中出現率很低［18］，但比對照組更易分離［12］。同對照組相比，UC患者直腸黏膜真細菌增多［12］，而UC疾病活躍期與非活躍期相比真細菌數量有所減少［13］。

腸道菌群平衡被破壞，可能是炎癥性腸病的致病因素之一，而菌群所表現出的失衡特點，可作為臨床上疾病的診斷，以及炎癥性腸病分型的重要參考依據。

3 腸道菌群在IBD發病機制中的作用

IBD病因和發病機制尚不明確，有待深入研究。目前其發病因素主要涉及環境、遺傳易感性和免疫異常。近年研究發現腸道內致病菌與正常細菌比例失調可能是導致IBD發病的主要誘因之一。而腸道內致病菌分泌的腸毒素可使腸上皮通透性增高，使致病菌直接侵襲、損傷腸上皮細胞；當致病菌分泌免疫抑制性蛋白時，可使腸道黏膜免疫失調；當某一類細菌過度定植時，會影響腸上皮細胞的能量代謝，導致上皮細胞損傷，使腸道發生炎癥反應。有研究發現IBD患者腸黏膜伴有E.coli存在，并且能夠激活轉錄因子 NF-κB［23］，NF-κB 是一種具有多向轉錄調節作用的轉錄因子，與炎癥反應相關基因的轉錄調控有關，而許多與UC相關的促炎因子都存在NF-κB結合位點，由此可說明部分腸道致病菌是促使IBD發病的潛在因素。另有學者研究葡聚糖硫酸鈉誘導的急性及慢性潰瘍性結腸炎模型小鼠的腸道細菌，發現腸道菌群對急性潰瘍性結腸炎小鼠腸道炎癥反應具有重要影響［24］。有研究表明腸道細菌參與炎癥性腸病的炎癥反應［25］。

4 IBD患者腸道菌群的分布特點

腸道是人體內最大的細菌庫，定居于腸道的細菌多達四、五百種，而且數量巨大，其中厭氧菌占到90% 以上，結腸是細菌最密集的部位。腸道細菌大致可分為二類：一是與宿主共生的生理性細菌以專性厭氧菌為主，包括類桿菌屬、雙歧桿菌屬、乳桿菌屬、梭菌屬、消化球菌等；二是與宿主共棲的條件致病菌以兼性厭氧菌為主，包括腸球菌、腸桿菌等；病原菌多為“過路菌”，包括變形桿菌、假單胞菌等［26］。腸道菌群的改變與UC復發密切相關，這一觀點已成為廣泛共識。許多臨床研究顯示，UC患者腸道菌群分布與正常對照組相比存在顯著差異。采用ERIC-PCR技術建立UC活動期、緩和期患者以及健康人腸道細菌DNA指紋圖譜發現，活動期UC患者腸道菌群豐富度較其他兩組低，而UC緩解期與正常對照組相比則無明顯區別，說明UC活動期患者腸道菌群分布較UC緩解期、健康人腸道菌群結構存在一定程度的差異，UC患者腸道存在微生態的改變［27］。采用石蠟包埋切片觀察UC、CD患者以及健康人腸道糞便中細菌的空間分布情況，發現腸道菌群在糞便中的分布有其自身特點，炎癥性腸病患者與健康人之間存在腸道菌群分布差異［2］。除了發現腸道菌群在糞便中的分布特點與疾病類型相關，研究還發現細菌在結腸組織中呈分層分布，而糞便中細菌呈水平分布，CD與UC患者腸道細菌的專性分類不同。采用傳統培養方法以及FISH技術發現，IBD組糞便以及結腸組織中的雙歧桿菌的數目要低于健康組；UC患者乳酸桿菌較健康組明顯增多；CD組的糞便和結腸組織樣本，可檢測到腸桿菌；UC組患者僅糞便樣本能檢測到腸桿菌（Enterobacteriaceae），而檢測健康組糞便和結腸組織樣本發現腸桿菌的含量很低。說明炎癥性腸病患者腸道菌群分布不僅與健康人有差異，不同類型炎癥性腸病患者的腸道菌群分布組成也存在差異［8］。

5 腸道菌群與IBD的相關性以及在IBD診斷、疾病分型中的作用

腸道內固有菌群與IBD的關系是近年研究的熱點。IBD多見于直腸、結腸、回腸等腸道接觸細菌最多的部位，因此許多學者推測腸道菌群平衡被破壞，可能是炎癥性腸病的致病因素之一，而菌群所表現出的失衡特點，可考慮作為臨床上疾病診斷的輔助手段之一，并作為炎癥性腸病分型的重要參考依據。該方法可有效緩解腸病患者腸道鏡檢的痛苦，并為疾病的分型提供重要參考依據。研究發現以下細菌可參考作為IBD診斷及分型的重要依據：腸道糞便中的微生物具有高度空間結構，將炎癥性腸病患者糞便進行石蠟切片，可研究其菌群分布情況并分析疾病活動性。研究發現CD患者腸道內柔嫩梭菌會減少，可作為IBD的顯著特征。而柔嫩梭菌是腸道共生菌硬壁菌門的主要成員，是人腸道中最常見的細菌，也是最主要的產丁酸鹽細菌之一，丁酸可為腸道提供能量并發揮抗炎作用［28］。研究健康組、模型對照組發現，腸道內有柔嫩梭菌存在的時候，白細胞會缺乏，而這些參數的改變，可用作疾病診斷的輔助手段。急性UC患者同緩和期患者相比，其腸道內柔嫩梭菌，梭菌，雙歧桿菌，梭桿菌顯著降低，而擬桿菌的數量顯著升高，這些菌群的變化可用于UC的分型［10］。腸道中的金黃色葡萄球菌與慢性炎癥性腸病的發病程度密切相關，而且是導致結腸袋炎的潛在致病因素［29］。IBD患者腸道內金黃色葡萄球菌，艱難梭狀芽孢桿菌，E.coli O157，沙門氏菌細菌毒性陽性率較低，其發生率與疾病的持續周期、感染結腸組織、潑尼松及免疫調節劑療效具有相關性；急性CD和UC患者腸道內金黃色葡萄球菌，艱難梭狀芽孢桿菌，E.coli O157，沙門氏菌細菌毒性陽性率顯著高于緩和期和健康對照組［30］，除用于診斷外這些細菌也可用于判斷UC的分型。微生物在結腸中呈分層分布，而糞便中微生物群則呈水平分布。研究發現僅附著于UC模型組黏膜層上的細菌起到分泌粘液素的作用。CD組與UC組的專性細菌分類不同。采用傳統培養方法及FISH技術發現，IBD患者結腸組織及糞便樣本中的雙歧桿菌數目要低于對照組。UC患者腸道內的乳酸桿菌卻明顯增多。CD組的糞便和組織樣本，均可檢測到腸桿菌。急性UC患者同緩和期患者相比，擬桿菌的數量顯著升高，梭菌，雙歧桿菌，梭桿菌，柔嫩梭菌群顯著降低［10］。UC組僅糞便樣本能檢測到腸桿菌，而對照組糞便和結腸組織樣本的腸桿菌的含量很低［8］，可考慮腸桿菌陽性率作為炎癥性腸病分型的依據。健康組黏膜微生物組成同疾病組不同。例如肉毒梭狀芽孢桿菌，腸球菌與UC黏膜表面相關，噬細胞菌屬與CD黏膜表面和糞便相關［32］。有研究檢測發現患有IBD的兒童腸道黏膜，可發現相關有氧和兼性厭氧型細菌。普通擬桿菌在CD，UC出現率很低［18］。而擬桿菌在UC患者腸黏膜上的高發生率，對疾病的診斷有重要的作用［19］。研究發現約有90%～95%IBD患者、95%自身限制性大腸炎患者、65%腸易激綜合征（IBS）患者、35%健康對照者，其黏膜細菌濃度超過109/ml；脆弱擬桿菌的生物量，在IBD患者中＞60%，自身限制性大腸炎患者中僅為30%，腸易激綜合征（IBS）患者中＜15%。IBD患者腸道黏膜生物膜主要由脆弱擬桿菌組成，這是IBD的顯著特點，90%CD患者和60%UC患者均可發現，CD患者的細菌呈帶狀分布，UC患者的細菌呈串狀分布，該分布特征可用來與其他腸道疾病加以區分［1］。同健康組和IBS組相比，IBD患者柔嫩梭菌數量較低。CD組的E.coli要比健康組和UC組高。急性CD患者的E.coli含量升高，而當這種細菌含量升高時，使處于緩和期的CD患者，進入一種危險的復發狀態［22］。炎癥性腸病的病變位置與柔嫩梭菌及E.coli的數量有關［21］。同健康組和UC組相比，CD組患者腸道內變形菌，擬桿菌顯著增高，梭狀芽孢桿菌則減少，而UC和健康組則無差別。與UC組不同的是，同健康組相比，CD組的菌群組成更容易改變。由于炎癥組織和非炎癥組織的菌群組成相似，CD組菌群失調可能還不足以引起炎癥［14］。同非IBD對照組相比，IBD患者結腸黏膜表面發現較多細菌而UC患者83%結腸組織存在細菌入侵，CD患者55.6%回腸組織、25%結腸組織發現細菌入侵，但對照組卻沒有在相對應組織中發現細菌。UC患者結腸樣本定植大量微生物，如細菌變形菌，腸桿菌，擬桿菌/普氏菌，溶組織棱狀芽孢桿菌 （Clostridium histolyticum）/梭狀芽孢桿菌（Clostridium lituseburense）， 擬球梭菌（Clostridium coccoides）/直腸真桿菌（Eubacterium rectale），高 G+C的艸蘭陽性菌，硫酸鹽還原細菌。CD患者結腸樣本中主要定植變形菌，腸桿菌，擬桿菌/普氏菌［20］。疾病活躍期與非活躍期相比，總菌群包括厭氧性細菌（雙歧桿菌，真細菌和梭狀芽孢桿菌），兼性厭氧及有氧細菌（腸桿菌和乳酸桿菌）數量減少［13］。急性UC患者，厭氧細菌、革蘭陰性厭氧細菌以及乳酸菌的數量顯著減少，而有氧菌和腸桿菌的數量沒有明顯變化。不考慮腸炎的來源，厭氧菌和乳酸菌是急性UC的共同特點［9］。IBD患者黏膜相關梭狀芽孢桿菌數量增加［11］，同健康組和UC組相比CD患者結腸樣本梭狀芽孢桿菌數量減少，CD患者腸道菌群組成更容易發生改變［14］。

6 IBD的治療

益生菌可直接或間接作用于腸上皮。研究發現，當給予腸道適量益生菌時，可改善腸道菌群，增強腸屏障功能，調節黏膜免疫系統。當健康人患有IBD時，其腸道內一個顯著特點是菌群失調，正常菌群中的某些細菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌等數量明顯減少。因此，有學者設想，如果給IBD患者補充益生菌，糾正腸道內菌群失調，IBD患者的病情可能會得到緩解［31］。例如，研究發現采用直腸給藥的方式給予UC患者干酪乳桿菌（Lactobacillus casei）后，發現腸黏膜微生物結構有所調整，干酪乳桿菌可對腸黏膜免疫系統進行調節，從而使UC患者腸道內益生菌發揮治療作用［7］。采用益生菌（包括Bifidobacteria，Lactobacilli，Streptococcus salivarius ssp.thermophilus.）治療UC，發現治療所采用的益生菌可以定植在腸道內，有助于使5－氨基水楊酸不耐受或過敏的UC患者，最可能控制于疾病緩和期［33］。

雖然益生菌已應用于動物模型和部分IBD患者，研究結果取得了一定的預期效果，但目前仍需要全面了解益生菌在腸道內，尤其是在炎癥腸道內的生物學行為和特征，以期充分利用益生菌的治療作用；同時還需進一步研究和評價益生菌在治療疾病時的確切療效及安全性等方面的問題，為益生菌微生物制劑的開發提供理論依據。

綜上所述，IBD發病與環境因素、腸道菌群、腸道免疫功能失調等多因素相關，但有關IBD的作用機制尚未完全明確，有待進一步研究。隨著今后不斷深入研究腸道菌群分布與IBD及與腸道免疫功能的相關性，將有助于探討IBD的發生、發展及其診斷，并有助于建立全新高效的IBD治療方法［34］。

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