肘關節(jié)異位骨化的發(fā)病因素及治療進展

鄧子翔，陳雪，牛云飛

(1.海軍軍醫(yī)大學，上海 200433；2.海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，上海 200433)

異位骨化是軟組織或關節(jié)中正常骨骼外病理性新生骨的形成。異位骨化易在兩種人群中發(fā)生：嚴重創(chuàng)傷患者及骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)信號通路基因突變者。肘關節(jié)周圍是異位骨化的高發(fā)部位之一，好發(fā)于關節(jié)后外側，鄰近側副韌帶或將其包繞。有些患者即使肘關節(jié)最初未受損，也可能發(fā)生異位骨化[1]，出現(xiàn)局部疼痛和不適，運動范圍縮小，影響功能。顱腦損傷后的持續(xù)鎮(zhèn)靜導致的認知衰退進一步危害患者的成功恢復[2]。本文對肘關節(jié)異位骨化發(fā)病因素及治療進展進行綜述。

1 流行病學及發(fā)病因素

1975年，Chalmers等[3]提出了異位骨化形成必需具備的三個條件：成骨的前體細胞、成骨誘導物、成骨的組織環(huán)境。Kaplan等[4]提出了影響異位骨化形成的一些因素，包括初始刺激因素、損傷信號的傳出、未定向分化的間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)以及合適的局部組織環(huán)境，認為異位骨化的發(fā)生與原本應定向分化為肌細胞或脂肪細胞等的MSCs改變分化方向有關，這些改變可能是由于體內對其調控蛋白和信號傳導系統(tǒng)的激活或抑制。目前已明確BMP-Smad通路是成骨細胞定向分化所必需的，其中Smad1、Smad5是成骨細胞分化的關鍵信號分子。Aoki等[5]研究表明BMP激活的激酶使Smad1、Smad5、Smad8磷酸化，磷酸化的Smad在細胞核內與Smad4形成異二聚體復合物，在其他共活化因子的協(xié)調下激活靶基因表達產物。另一些調控基因如Cbfα1/Runx2等也相繼被發(fā)現(xiàn)，也是研究熱點之一。細胞中miRNA是目前的熱門研究方向，部分miRNA可產生抑制成骨分化作用，如miRNA-135可直接抑制Smad5表達，miRNA-26a可以直接抑制Smad信號。雖然對細胞因子、信號通路以及相關miRNA都有了更多的認識，但異位骨化的發(fā)病機制仍未明確，應更多從細胞分子的水平去了解異位骨化的過程。嚴重創(chuàng)傷，包括骨骼肌損傷、顱腦損傷、脊髓損傷、燒傷的患者發(fā)生異位骨化的風險更大，可能與患者傷后機體細胞產生的炎癥因子等影響了MSCs的正常分化有關。

患者肘關節(jié)受傷后保持固定或直接損傷造成的僵硬給此部位異位骨化的診斷帶來了困難，其中受傷超過1周后手術，或延遲超過2周后固定有很大風險形成異位骨化，約7%患者(55/786)發(fā)生異位骨化[6]。Hong等[7]對肘關節(jié)骨折患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，21%(26/124)的異位骨化與骨折在臨床上有相關性，肘關節(jié)單純脫位并發(fā)異位骨化發(fā)生率為3%，當合并有骨折時發(fā)生率可達15%～20%。一項對239例患者的分析認為異位骨化的總體發(fā)病率在8.6%，肱骨遠端骨折切開復位內固定術后的異位骨化發(fā)病率報道在0～21%之間，而肘關節(jié)脫位或骨折行切開復位內固定后異位骨化發(fā)病率達5.5%～18.8%[8]。

異位骨化也發(fā)生在下肢多發(fā)性創(chuàng)傷的患者，包括軍人所受的爆炸傷。Potter等[9]關于傷后截肢部隊人員的研究發(fā)現(xiàn)213處殘端有60%發(fā)生異位骨化。同團隊的另一項研究表明腦損傷與異位骨化有關，超過20%脊髓損傷的患者發(fā)生異位骨化[10]。逐漸嚴重的組織炎癥、局部痙攣及持續(xù)的非固定狀態(tài)都能使這些患者有高發(fā)風險，目前各種潛伏期及臨床期研究正在調查如何控制這些創(chuàng)傷后遺癥來減少或消除異位骨化。

此外，嚴重燒傷的患者易發(fā)生異位骨化。Levi等[11]的一項研究發(fā)現(xiàn)近三千名燒傷患者中有6%發(fā)生異位骨化，其中含18～64歲全身皮膚燒傷總面積20%及以上者，65歲及以上全身燒傷面積10%及以上者，或是有面部、頸部，手、腳有燒傷的患者[12]。全身燒傷面積多達30%及以上的患者發(fā)展異位骨化的可能性較大，上肢嚴重燒傷需要植皮的患者患異位骨化的概率幾乎提高100倍。根據報道，燒傷患者中有0.1%～3.3%的人會發(fā)生肘關節(jié)的異位骨化[12]。Veltman等[13]關于切除肘關節(jié)異位骨化的綜合性報道中，626例有28%(174例)是由于燒傷，55%(343例)是由于創(chuàng)傷，17%(109例)是由于腦損傷。對燒傷患者的研究表明，肘關節(jié)是最普遍發(fā)生異位骨化的關節(jié)，其大約在初次受傷后的3個月內形成[1]。

除此之外，選擇性或全麻骨科手術的患者也有異位骨化的風險，尤其是進行髖關節(jié)置換術者。最新的數(shù)據表明，接受髖關節(jié)置換術的患者發(fā)生異位骨化的概率在26%～58%[14]。

2 肘關節(jié)異位骨化的分類與分期

肘關節(jié)異位骨化根據成因可分為獲得性異位骨化、原發(fā)性異位骨化及其他原因導致的異位骨化。獲得性異位骨化又可分為創(chuàng)傷后異位骨化、神經源性異位骨化。創(chuàng)傷后異位骨化與骨折、脫位、人工關節(jié)置換、肌肉或軟組織損傷有關；神經源性異位骨化則與顱腦損傷、脊髓損傷、中樞神經系統(tǒng)感染及腦部腫瘤有關。原發(fā)性異位骨化即為遺傳相關性的異位骨化，如進行性骨化性肌炎。其他原因如燒傷、血友病、脊髓灰質炎等亦可導致異位骨化。

1998年Ilahi等[15]提出一種肘關節(jié)周圍異位骨化的分型，以側位片上病變邊緣與肘關節(jié)中心連線的夾角為判斷標準：1級<30°；2級30°～60°；3級>60°但無骨橋形成；4級肱骨與尺骨間形成骨橋。

肘關節(jié)異位骨化可分為反應期、活躍期和骨化期。反應期肘關節(jié)局部有軟組織腫塊、發(fā)熱伴有疼痛、關節(jié)活動受限，X線下可見軟組織有不規(guī)則棉絮狀或關節(jié)周圍有云霧狀的鈣化陰影。活躍期肘關節(jié)局部皮溫高、壓痛、質硬腫塊，局部腫塊因逐漸骨化較前增大明顯，肌肉僵硬萎縮，關節(jié)疼痛不明顯，關節(jié)功能活動障礙，X線攝片示腫物周圍花邊狀新骨大量生成，界限清楚。經過一段時間后，腫物停止發(fā)展并有所縮小而形成較為致密的骨化性團塊。骨化期局部無疼痛，肌肉僵硬萎縮嚴重，關節(jié)強直在某一體位或僅有輕微的活動度。X線片示殼性骨性軟骨，骨化范圍局限，骨化明顯致密。

3 預防措施

異位骨化高危患者療法包括預防和手術切除。由于創(chuàng)傷后患異位骨化的不確定性，以及預防性治療的潛在性不良反應，異位骨化的預防性治療并非創(chuàng)傷患者的標準治療過程。

非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)被發(fā)現(xiàn)對于異位骨化的預防和防止再復發(fā)都很有效[16]。NSAIDs可以通過減少炎癥預防異位骨化同時減少BMP通路的信號。最新的研究認為炎癥產生的細胞成分，包括巨噬細胞和嗜中性粒細胞，可以通過其BMP配體的產物及分泌物誘導成骨分化。臨床研究表明NSAIDs可減少髖關節(jié)置換術后異位骨化[17]。在一項對接受創(chuàng)傷致異位骨化切除術后的152例患者的回顧性研究中，30.7%(23/75)未治療者及10%(8/77)接受塞來昔布治療者在術后3個月內復發(fā)，這些發(fā)現(xiàn)支持了57%未接受治療者及26%接受塞來昔布治療者在傷后9個月內復發(fā)的數(shù)據[18]，研究中建議的治療方案是術后每日200 mg塞來昔布并持續(xù)28 d[19]。然而，使用NSAIDs有不良反應，增加了有嚴重的骨骼肌和神經損傷患者胃腸道出血的風險，使用質子泵拮抗劑可以減少胃腸道出血的風險。除此之外，骨骼肌損傷通常伴隨骨損傷，然而NSAIDs及選擇性環(huán)氧化酶-2(cyclo-oxygen-ase-2，COX-2)拮抗劑有減緩患者及動物模型的骨折愈合的作用[20]。這種減緩作用的機理仍不清楚，可能與它對異位骨化的作用相似：減少炎癥和BMP通路信號。在異位骨化的預防與治療上NSAIDs相比于放療更劃算，且未產生較差的結果[21]。

放療也是一項廣泛研究的預防措施，并且可以在術前或術后實施。對于上肢異位骨化，放療對減少初次切除后異位骨化的復發(fā)很有效[12]。目前傾向于采用24h內單劑量6Gy照射來預防異位骨化發(fā)生。Maender等[12]研究發(fā)現(xiàn)，11個燒傷后肘關節(jié)異位骨化，接受切除并在24h內接受放療的患者，僅1例復發(fā)并無傷口愈合并發(fā)癥。Mishra等[22]研究報道稱初次異位骨化切除術后48h內接受放療復發(fā)率為10%(n=19)。另一項研究稱切除異位骨化接受放療后2%患者會復發(fā)；另一組患者數(shù)據顯示8%(3/36)患者接受肘關節(jié)異位骨化切除術前放療后復發(fā)[23]。這些發(fā)現(xiàn)顯示放療在圍手術期有良好的耐受性，接受放療術后復發(fā)概率約為10%。

除此之外，二磷酸鹽也被研究用來預防異位骨化。最初的雙盲試驗顯示依替膦酸鈉治療可顯著減少創(chuàng)傷后異位骨化[24]。一項回顧性評估發(fā)現(xiàn)，接受依替膦酸鈉治療的燒傷患者相比于未接受治療者異位骨化發(fā)生率更低[25]。另一項報告中，接受雙膦酸鹽帕米膦酸二鈉靜脈注射的患者(n=5)均未復發(fā)異位骨化[26]。

4 治療方法

4.1 手術治療 一般認為，手術切除需要在異位骨化成熟后進行，脊髓損傷者在異位骨化發(fā)生12個月后進行，腦外傷者在異位骨化發(fā)生18個月后進行。Salazar等[27]研究顯示，手術治療肘關節(jié)異位骨化可顯著改善患者肘關節(jié)活動度，但伴有高血壓或肥胖患者改善情況明顯差于不伴這些因素的患者；同時發(fā)現(xiàn)術后并發(fā)癥，如異位骨化復發(fā)、神經損傷、術后感染及關節(jié)不穩(wěn)等，發(fā)生率為17%。異位骨化一旦發(fā)生，手術切除往往留有不同程度的后遺癥，如疼痛及關節(jié)攣縮等。除此之外，即使手術成功，患者也可能因手術產生的局部炎癥導致異位骨化復發(fā)。

4.2 藥物治療 NSAIDs是目前公認治療異位骨化的藥物，其治療機制與預防機制相似。NSAIDs通過抑制COX抑制前列腺素合成，減輕炎癥反應從而抑制異位骨化的形成。Oleson等[28]研究顯示，甲狀旁腺素異常升高的脊髓損傷患者異位骨化發(fā)生率顯著高于激素水平正常者，但未發(fā)現(xiàn)異位骨化和維生素D水平的直接相關性。

4.3 研究中的療法 首先被評估的系列化合物是BMP信號通路的拮抗劑。這些化合物，包括LDN-193189，定位于Ⅰ型BMP受體ACVR1/ALK2。使用LDN-193189作為結構類似物的BMP受體專一性藥物也正在研究中。目前已經發(fā)現(xiàn)此類拮抗劑對燒傷及跟腱斷裂造成的異位骨化模型有一定治療作用，可能的機制是影響Smad信號分子的磷酸化而抑制ALK2受體。此類化合物的發(fā)現(xiàn)開辟了全新獨立的BMP信號分子傳導的藥物作用系統(tǒng)并對潛伏期異位骨化的治療提供更多的可能[29]。

另一系列研究中的藥物是維甲酸γ受體激動劑。這種藥能限制或減少重組BMP傳遞模型及轉基因老鼠模型中異位骨化的形成。維甲酸信號是異位骨化形成過程中重要的組織學信號，代表著軟骨形成的抑制信號。可以肯定的是，穩(wěn)定持續(xù)地服用異維甲酸可在一定程度上減少異位骨化發(fā)生，但它在臨床試驗中出現(xiàn)體重減輕、脫發(fā)、關節(jié)軟骨損傷等不良反應，使用時需要謹慎[30]。考慮到對傷口愈合的損害，此療法對燒傷患者也應慎用。

另一組研究中的藥物是低氧信號的拮抗劑[31]。缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)是上調介導血管生長的血管內皮生長因子的低氧信號的中介物，也被認為是軟骨形成的中介物，可能通過激活軟骨轉錄因子SOX9達成。實驗研究表明在未有其他干預條件下，HIF-1α能促進血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達，從而促進血管化，明顯促進成骨細胞生成。最近發(fā)現(xiàn)HIF-1α的拮抗劑，如棘霉素，能夠阻斷或減少燒傷、割腱術患者異位骨化概率并降低轉基因大鼠模型高活性BMP受體的活性[32]。

預防創(chuàng)傷后異位骨化的困難之一是患者的選擇。并非所有損傷的患者都發(fā)生異位骨化，因此不加選擇地實施預防治療可能導致不良反應，需要將早期診斷的技術與預防損傷擴大的療法結合。除此之外，需要做更多的研究評估疾病對整體創(chuàng)傷愈合的影響。

5 結語

異位骨化是創(chuàng)傷后患者恢復的實質性障礙，手術切除仍是主流處理方法，但其不能處理包括慢性疼痛、關節(jié)攣縮、神經功能障礙以及開放性創(chuàng)傷等后遺癥。目前的治療方案主要為手術治療并使用NSAIDs或放療預防其復發(fā)。當下的研究正聚焦于通過用NSAIDs以及新的BMP信號通路拮抗劑的替代性策略來預防異位骨化的發(fā)生。