結直腸癌相關危險因素研究進展

鄭曉金，李 凱，歐鳳榮*

0 引言

結直腸癌(Colorectal cancer，CRC)是全球第3大常見癌癥和第4大癌癥死亡原因[1]。結直腸癌受地域因素影響，60%發生在經濟發達的地區。近年來，我國結直腸癌發病率呈逐年上升趨勢，2013年全國新發病例為348 000例，粗發病率為25.57/100 000；死亡165 000例，粗死亡率為12.11/100 000，分別居于惡性腫瘤發病率及死亡率的第4位和第5位[2]。國際癌癥研究機構(International agency for research on cancer，IARC)指出，結直腸癌給社會及家庭造成巨大的經濟壓力，因此，尋求可獲得較大收益/投資比的預防和篩查措施意義重大。近年來，對結直腸癌相關危險因素的研究已有較大進步，本文將綜合國內外現有研究對結直腸癌相關危險因素進行綜述。

1 不良生活方式與結直腸癌

吸煙是許多惡性腫瘤發病的危險因素。目前，有關吸煙與結直腸癌相關性的研究較多，但由于研究人群及樣本量不同，其結果有差異。來自美國、歐洲等的研究發現，吸煙者的患病風險較從不吸煙者增加20%，且吸煙與直腸癌的關系較結腸癌更為密切；結直腸癌的發病風險還與每日吸煙量、吸煙年限及累計吸煙量呈劑量反應關系[3]。Yang等[4]對8項觀察性研究的分析發現，被動吸煙是直腸癌發生的危險因素，此相關性在男性患者中更為顯著。賈漫漫等[5]對家庭二手煙暴露情況與女性結直腸癌死亡率進行分析顯示，丈夫煙齡超過(包括)40年與女性結直腸癌死亡率相關。

酒精(乙醇)在人體內會產生具有致癌性的代謝副產物或中間代謝產物，大量飲酒及長期酗酒會對人體造成巨大傷害。Fedirko等[6]對61項研究進行綜合分析后發現，中度飲酒者(12.6～49.9 g/d)和重度飲酒者(≥50 g/d)發生結直腸癌的風險分別是不飲酒者的1.21倍和1.24倍。此外，由于釀造原料和釀造方法的差異，飲用不同類型酒的患者罹患結直腸癌的風險也不同。研究顯示，與不喝酒和喝酒但不喝啤酒者相比，喝啤酒者患病風險更高[7]，可以推測啤酒與結直腸癌的聯系更為密切，這可能由于啤酒中含有亞硝胺所致。但也有學者得出相反的結論。飲酒對癌癥發生的影響是一個長期復雜的積累過程，癌癥與飲酒的量及其類型的相關性還有待深入的研究。

近年來，久坐成為多種疾病的隱形殺手，長期靜坐使得人體腸道蠕動減慢，有害物質在腸道內滯留并刺激腸黏膜。調查顯示，體育鍛煉可減小結直腸癌的復發和死亡風險，而久坐與結直腸癌的高死亡風險相關[8-9]。

2 飲食因素與結直腸癌

飲食因素是改變結直腸癌發病風險的關鍵因素。研究表明，增加谷類等植物性食物攝入比例可預防結直腸癌的發生[7]。Zhao等[10]研究表明，紅肉及加工肉制品的攝入與結直腸癌發病風險相關。這可能由于紅肉中含有大量的血紅素鐵，不僅會損傷DNA，還會形成N-亞硝基化合物(NOC)；且經高溫烹調的肉類食品會產生雜環胺類和多環芳烴等促癌、致癌物。關于魚類消費量與結直腸癌相關性的研究顯示，大量食用魚肉可使結直腸癌發病和死亡風險降低[11]，這可能與魚肉中存在大量可減少黏膜上皮細胞增殖且具有抗炎作用的ω-3不飽和脂肪酸相關。此外，不良的飲食習慣，如經常食用腌、烤、熏、炸等食物及吃飯不規律、暴飲暴食等均是結直腸癌的危險因素。

研究表明，膳食纖維可吸收水分，可有效縮短排便時間，從而降低致癌物質與腸黏膜作用；其次，膳食纖維經細菌發酵產生短鏈脂肪酸，改善腸道微環境[12]。前瞻性研究發現，膳食纖維總量與結腸癌發病風險呈負相關，且對年齡、性別、生活方式及飲食等因素進行調整后該相關仍存在[13]。高膳食纖維可以降低非轉移性結直腸癌的特異性死亡率和總死亡率[14]。一些維生素和礦物質也參與了結直腸癌的發生。維生素D可以調節腸上皮穩態，通過抗增殖、促分化、促凋亡及免疫調節等途徑發揮其抗腫瘤作用。高水平血清VD3可降低結直腸癌的發生及改善預后[15-16]。鈣可以通過與腸腔中破壞腸上皮細胞的脂肪酸和次級膽汁酸結合起到抗腫瘤作用。食物中的鈣和補充鈣均可以降低結直腸癌的發病風險[17]。葉酸參與嘌呤、嘧啶的合成及DNA甲基化過程，是結直腸癌的保護因子，攝入高劑量的葉酸可降低結直腸癌的發病風險[18]。此外，食物中的維生素A、維生素C、維生素E、硒等均為結直腸癌的保護因子。

3 家族史與結直腸癌

大部分結直腸癌的發生受環境因素影響，小部分歸因于遺傳因素。遺傳因素中包括傳統意義的家族史以及與基因種系突變有關的Lynch綜合征和家族性腺瘤性息肉病(Familial adenomatous polyposis，FAP)等遺傳性結直腸癌[19]。遺傳性結直腸癌具有遺傳性、高外顯性、高發性、多發性及腫瘤發生的多器官性等特征。Lynch綜合征是最常見的一種，其分子遺傳學基礎是錯配修復(Mismatch repair，MMR)基因突變。FAP由APC基因突變引起，發病較早，主要表現為多發性大腸腺瘤[20]。

家族史是影響結直腸癌發生的重要因素，其患病相對風險與患病親屬人數、發病年齡以及親緣關系有關。一級親屬中有1人患有結直腸癌，該個體的發病風險增加約2倍，若有多名親屬患有結直腸癌或確診年齡在50歲之前，則該個體的患病風險明顯增加[21]。因此，對于此類有結直腸癌家族史的個體，應重視腸道檢查，做到早發現、早診斷、早治療，降低患者及其親屬的患病風險。

4 相關疾病與結直腸癌

2型糖尿病患者患結直腸癌的風險比一般人群高30%～40%[22]。若患者接受胰島素治療，發病風險會更高，且腫瘤的發展更為迅速[23]。高胰島素血癥假說提示，胰島素和游離IGF-1水平升高可促進結腸細胞增殖，最終導致結直腸癌發生。篩查可早期發現結直腸癌，因此，建議2型糖尿病(特別是接受胰島素治療的)患者，定期進行結腸鏡檢查。超重肥胖是結直腸癌發生的潛在危險因素，5.3%的結直腸癌由超重和肥胖引起[8]。Meta分析顯示，體重指數(BMI)與結直腸癌存在相關性，且其發病風險受性別和病變部位影響，BMI每增加8 kg/m2男性結腸癌的發病風險增加53%[24]。流行病學調查表明，約18%的潰瘍性結腸炎患者在病程長達30年后可轉化為結直腸癌，其總體風險為1.4%～34%。有報道，炎癥性腸病患者隨訪35年后的結直腸癌發病率為2.47%，且癌變的主要影響因素為病程和病變范圍[25]。闌尾在抗腫瘤方面可能也起到了積極作用。在對行闌尾切除術患者和健康體檢人群隨訪10年后，行闌尾切除術患者結直腸癌的發病率為3.26%，健康人群為0.12%[26]。此外，膽囊炎、膽囊結石等也可能與結直腸癌發生有關。

5 腸道菌群與結直腸癌

腸道菌群可影響機體機制，調節結直腸及整個消化系統的生理功能[27]。通常情況下，腸道菌群維持穩態，當機體受到體內外因素影響時，腸道內環境紊亂導致腸道菌群種類及數量改變，對宿主免疫系統和機體穩態產生巨大影響，從而引起疾病的發生[28]。

一些特定細菌菌株(如牛鏈球菌、幽門螺桿菌、有核梭桿菌和糞腸球菌等)是結直腸癌的病原體；另一些菌株(如嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌等)可能會抑制結直腸癌的發生。結直腸癌患者腸道中擬桿菌屬、梭桿菌屬、埃希氏菌屬等豐度較高，而乳酸桿菌、雙歧桿菌、羅氏菌屬等豐度較低。臨床上也將干預腸道菌群用于癌癥的治療。有報道，服用益生菌可以預防結直腸癌手術后炎癥的發生，且特定菌株的益生菌結合的藥物對結直腸癌治療和術后康復均有效[29]。Ohigashi等[30]報道，對結直腸癌術后患者給予12周的益生菌(含納豆芽孢桿菌和嗜酸乳桿菌)治療可改善腸道功能，并提高生活質量。食用含有益生菌的食物(乳制品)對腸道功能具有保護作用。一項隨訪12年的前瞻性臨床研究表明，長期攝入高劑量含有活性益生菌的酸奶可降低結直腸癌的患病風險[31]。動物實驗發現，在無菌動物腸道內植入失調的腸道菌群，其結腸炎和結直腸癌的發病風險呈明顯上升趨勢[32]。因此，腸道菌群在監測宿主健康狀態、預測腫瘤發生中意義重大。

6 代謝酶多態性與結直腸癌

人體內大多數代謝酶具有遺傳多態性，后者會影響酶的活性和誘導力，因此，癌癥的易感性可能由于代謝酶表達差異所造成，此外，一些代謝酶的基因型可能作為預測結直腸癌預后的生物學指標。全基因組關聯研究(Genome-wide association studies，GWAS)已發現與結直腸癌相關的單核苷酸多態性(SNP)位點[33]，這些SNP位點在結直腸癌患者中的檢出率高于正常對照人群，但這些位點的功能大多尚未明確，有待深入研究。

甘肽-S-轉移酶(GST)是人體內一組解毒酶家系，可通過催化谷胱甘肽(GSH)來解毒活化的致癌代謝產物。其家系中與腫瘤易感性相關的是GST-μ和GST-θ，編碼基因分別為GSTM1、GSTT1。研究表明，GSTM1空白基因和GSTT1空白基因可導致酶失活，帶有此基因的人群可能是結直腸癌的高危人群[34]。有學者還發現，GSTM1多態性與吸煙存在交互作用。葉酸代謝受多種酶的調節，其中亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的遺傳多態性可能是結直腸癌發病的潛在標志物。研究顯示，C677T純合突變可增加結直腸癌易感性[35]，而A1298C突變型卻少有報道。N-乙?；D移酶(NAT)參與芳香胺類和雜環胺類化學物在人體內的代謝。由于組織特異性所致，不同組織中NAT多態性對癌癥的影響也不同。少數學者發現，NAT1、NAT2快乙酰化表型和基因型是結直腸癌的危險因素[36-37]，其余大部分研究均未發現相關性。攜帶NAT2快乙?；蛐偷娜巳海舸罅繑z入紅肉和加工肉制品，可明顯增加結直腸癌的發病風險。細胞色素P450酶系(CYPs)中許多基因存在高度多態性，可影響酶的活性。與腫瘤發生密切相關的有CYP1、CYP2、CYP3 3個基因家族，其中CYP2E1、CYP1A1基因突變與結直腸癌發生有關[38-39]。結直腸癌的發生是一個多基因參與的過程，單基因單位點的研究說服力不強，而且不同地區不同種族之間遺傳多態性存在差異，因此，探討基因-基因、基因-環境的交互作用將成為更有價值的研究方向。

7 結語

結直腸癌的相關危險因素多樣，預防是降低結直腸癌發病和死亡的主要策略，目前可通過改變不良生活習慣、合理膳食及高危人群的早期篩查等途徑來實現。隨著生物技術的發展，更多危險因素會被逐漸發現，將有助于我們對結直腸癌進行全面認識，為結直腸癌的預防、治療及促進康復提供一定的理論依據。