貫葉連翹的藥物相互作用

北京大學第三醫(yī)院（100191）劉穎 劉芳 蔡崢

北京市豐臺區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局（100070）于洪亮

貫葉連翹(Hypericum perforatum)，又稱貫葉金絲桃，為藤黃科金絲桃屬多年生草本植物，以地上部分入藥[1]。在西方國家被稱為圣·約翰草（St. John's Wort[2]），主要用于抗抑郁，被譽為“天然氟西汀”[3]。貫葉連翹對輕、中度抑郁癥有一定治療作用，單獨使用時，具有最令人滿意的安全參數(shù)。然而，該藥與其他藥物合用時，也可能發(fā)生一些嚴重的相互作用，尤其與經(jīng)CYP單氧酶系代謝的藥物、SSRI類合用，相互作用更明顯[4]。

1 潛在的藥物相互作用機制

研究[5]發(fā)現(xiàn)，臨床使用貫葉連翹合并用藥較多，包括SSRI、苯二氮卓類、華法林、他汀類、維拉帕米、地高辛、口服避孕藥等，可能因藥物相互作用而導致安全隱患。

貫葉連翹對CYP450藥物代謝酶的誘導是該藥導致臨床常見藥物相互作用的重要原因。孕甾烷（pregnancy X receptor,PXR）受體為核受體超家族成員，主要在腸道與肝臟組織中表達。貫葉連翹是一種作用顯著的誘導劑，其中貫葉金絲桃素是PXR受體激動劑，可以激活孕激素受體，誘導腸道和肝臟中P-gp和藥物代謝酶如CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19表達[6]。合用CYP3A4或P-gp底物的藥物時，貫葉連翹誘導CYP3A4 代謝和P-gp 外排能力增強，從而降低合用藥物的血藥濃度，減弱療效。此外，貫葉連翹能增加突觸間隙5-HT的濃度，若此時再合用SSRI類或MAOI類抗抑郁藥將導致5-HT濃度過高或信號通路增強，功能亢進，將出現(xiàn)血清素綜合征（serotonin syndrome），表現(xiàn)為認知功能改變、神經(jīng)肌肉異常、植物神經(jīng)功能不穩(wěn)定，包括：躁狂、昏睡、腹瀉、發(fā)熱、惡心、嘔吐、心動過速、肌肉強直、肌陣攣、靜坐不能等[7]。

2 與貫葉連翹存在相互作用的藥物

2.1 與SSRI、SNRI的合用 SSRI類抗抑郁藥包括：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭，SNRI類抗抑郁藥包括文拉法辛、曲唑酮、奈法唑酮，其主要作用機制是通過抑制5-HT再攝取發(fā)揮抑郁治療作用。當貫葉連翹與SSRI類或與SNRI類平行給藥時，貫葉連翹亦可通過抑制5-羥色胺重吸收，從而引起中樞5-羥色胺過量的癥狀，這些作用可能是5-羥色胺重吸收加合作用的結(jié)果[4]。

2.2 與阿米替林的合用 TCA類抗抑郁藥如阿米替林的代謝依賴于CYP3A4，與貫葉連翹合用后，由于CYP3A4 的活性升高，使阿米替林的代謝加快，血藥濃度下降，可能導致其藥效減弱甚至喪失。同時，阿米替林也可以抑制5-HT再攝取，不利于臨床的治療[8]。

2.3 與苯二氮卓類藥物的合用 苯二氮卓類阿普唑侖和咪達唑侖均通過CYP3A4代謝。與貫葉連翹合用可能導致其清除率增加，口服生物利用度降低，藥效減弱甚至喪失[8]。

2.4 與苯妥英的合用 苯妥英經(jīng)CYP2C9和CYP2C19代謝，貫葉連翹是CYP2C19誘導劑，可增加其尿藥排泄，降低前者藥效。因而應(yīng)避免貫葉連翹與CYP2C19的底物如苯妥英一起使用[8]。

2.5 與唑吡坦的合用 貫葉連翹增加CYP3A4合成可降低唑吡坦的血藥濃度，降低奧氮平的AUC。但合用貫葉連翹對卡馬西平、丙戊酸鈉等抗驚厥藥無顯著影響[8]。

2.6 與丙泊酚的合用 合用貫葉連翹和麻醉劑如丙泊酚會增加心血管性虛脫或蘇醒延遲的風險，但機制尚不明確[9]。

2.7 與華法林的合用 華法林有兩種對映體S一華法林和R一華法林，前者經(jīng)CYP2C9代謝，而后者經(jīng)CYP1A1、CYP1A2和CYP3A4代謝。代謝后成無活性代謝產(chǎn)物形式由尿液排泄，與貫葉連翹合用時可能會增加患者的藥物抵抗效應(yīng)，增加血栓形成的風險，必須密切監(jiān)測INR值[8]。

2.8 與硝苯地平、維拉帕米的合用 硝苯地平為鈣通道阻滯劑，經(jīng)CYP3A4代謝為脫氫硝苯地平，貫葉連翹可誘導該代謝過程，增加脫氫硝苯地平的血漿濃度。貫葉連翹亦可增加腸黏膜CYP3A4的表達，加劇維拉帕米的首過效應(yīng)，降低其生物利用度[9]。

2.9 與地高辛的合用 地高辛的治療窗較窄，為CYP3A4和P-gp底物，因而與貫葉連翹合用時可降低其AUC和Cmax，減弱其增強心肌收縮力的能力，不同貫葉連翹制劑和劑量對地高辛的影響不一樣，并與劑量，特別是貫葉金絲桃素含量呈相關(guān)性。必須合用時需要密切監(jiān)測地高辛的血藥濃度以及患者的心率變化，及時調(diào)整劑量[8][9]。

2.10 與他汀類的合用 大多數(shù)他汀類藥物是CYP3A4的底物。他汀類藥物中，辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀主要由CYP3A4代謝，氟伐他汀經(jīng)CYP2C9代謝。連續(xù)服用貫葉連翹可降低辛伐他汀的血藥濃度，導致低密度脂蛋白LDL和總膽固醇TC顯著增加。由于普伐他汀通過肝臟胞漿酶轉(zhuǎn)化，不經(jīng)細胞色素P450代謝，因而與貫葉連翹不發(fā)生相互作用[9]。

2.11 與質(zhì)子泵抑制劑類的合用 埃索美拉唑經(jīng)CYP2C19代謝，奧美拉唑經(jīng)CYP3A4、CYP2C19代謝，泮托拉唑經(jīng)磺基轉(zhuǎn)移酶代謝。因而貫葉連翹可降低奧美拉唑和埃索美拉唑的血藥濃度[9]。

2.12 與抗腫瘤藥的合用 貫葉連翹增加CYP3A4和P-gp的表達，降低伊馬替尼、伊立替康和多西他賽的血藥濃度，從而降低其抗癌療效。Mathijssen等[10]研究表明，使用伊立替康治療的患者應(yīng)避免服用貫葉連翹，因為伊立替康及其活性代謝物SN-38濃度顯著降低，可導致治療結(jié)局不佳。但Hu等[11]則發(fā)現(xiàn)貫葉連翹可以降低SN-38的糖脂化作用并改變細胞內(nèi)伊立替康和SN-38的蓄積，從而降低其胃腸道和血液毒性。出現(xiàn)這種不同的藥物作用可能與不同貫葉連翹提取方式和給藥劑量有關(guān)[9]。

此外，Jendzelovska,Z等[12]發(fā)現(xiàn)金絲桃素可誘導多藥耐藥相關(guān)蛋白1（multidrug resistance-associated protein 1, MRP1）和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein, BCRP）表達，從而延緩這兩種轉(zhuǎn)運體的底物——順鉑和甲氨蝶呤引發(fā)細胞毒性的進程，降低抗癌活性。

2.13 與免疫抑制劑的合用 免疫抑制劑用于治療自身免疫疾病和器官移植術(shù)后的抗排異反應(yīng)，臨床常使用貫葉連翹治療移植后的抑郁癥狀。免疫抑制劑環(huán)孢素A、他克莫司、西羅莫司等都是通過CYP3A4代謝，由P-gp調(diào)節(jié)生物利用度，與貫葉連翹合用可使這些藥物血藥濃度和AUC降低，增加急性排異反應(yīng)的風險，甚至導致移植失敗。而嗎替麥考酚酯則通過胃腸和肝臟的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)化酶代謝，與貫葉連翹無明顯相互作用[11]。

2.14 與抗微生物藥的合用 抗細菌藥和抗真菌藥，如紅霉素和伏立康唑，經(jīng)CYP3A4和CYP2C19代謝，合用貫葉連翹可降低其AUC[11]。

抗病毒藥如：奈韋拉平、依非韋侖、茚地那韋、利托那韋等主要經(jīng)肝臟CYP3A4 代謝。與貫葉連翹合用時可能導致其血藥濃度及藥效降低。這類藥的有效濃度降低可誘發(fā)病原體耐藥性的產(chǎn)生，因而需密切關(guān)注其相互作用[11]。

抗HCV藥物波普瑞韋為蛋白酶抑制劑，主要經(jīng)醛酮還原酶（aldo-keto reductases，AKR）代謝，少部分經(jīng)CYP3A4代謝，所以聯(lián)用貫葉連翹對波普瑞韋的血藥濃度并未產(chǎn)生顯著影響，提示貫葉連翹適用于正在接受波普瑞韋治療的伴抑郁癥丙肝患者[13]。

2.15 與口服避孕藥的合用 口服激素避孕藥包括雌激素和孕激素復合制劑或單純孕激素，主要成分：炔雌醇、炔諾酮以及甲地孕酮等主要通過CYP3A4代謝。服用貫葉連翹可以誘導CYP3A4并加快口服避孕藥的代謝，降低血清中激素的濃度，削弱其藥理作用，這可能導致避孕失敗而意外妊娠，并增加女性出血風險，因此提示正在服用貫葉連翹的女性應(yīng)加用其他避孕措施[8]。

2.16 與降糖藥的合用 甲苯磺丁脲和格列齊特是CYP2C9的底物。貫葉連翹介導CYP和P-gp合成可降低格列齊特的血藥濃度。貫葉連翹雖未改變甲苯磺丁脲的藥動學性質(zhì)，但是增加了低血糖事件發(fā)生的可能。理論上貫葉連翹可激活有機陽離子轉(zhuǎn)運體（organic cation transporters, OCT），導致二甲雙胍血藥濃度降低，但Stage等[14]發(fā)現(xiàn)健康受試者聯(lián)用貫葉連翹后除腎清除率小幅度降低外，其他藥動學參數(shù)不改變，進一步發(fā)現(xiàn)貫葉連翹可明顯降低葡萄糖耐量曲線下面積 ，即改善血糖耐受，并解釋這可能是其增加胰島素快速應(yīng)答及敏感性所致，具體原因有待進一步考證[8]。

2.17 與抗炎藥、類固醇和阿片類的合用 貫葉連翹增加P-gp合成，可降低布洛芬的血藥濃度并減低其藥效。通過影響CYP3A4代謝途徑，貫葉連翹可降低強的松、地塞米松、布地奈德的AUC。也有研究顯示，貫葉連翹對布洛芬和強的松的藥動學性質(zhì)沒有明顯影響。貫葉連翹提高CYP3A4和CYP2D2表達后可降低羥考酮、右美沙芬和杜冷丁等阿片類藥物的血藥濃度。對于長期慢性疼痛患者合并用藥時應(yīng)格外注意此類相互作用。此外，Galeotti等[15]研究表明，金絲桃素可阻止蛋白激酶C磷酸化，從而增強（或持續(xù)）嗎啡在大鼠和人體中的鎮(zhèn)痛作用[8]。

2.18 其他 合用貫葉連翹和替勃龍會增加肝毒性，若合用不可避免，應(yīng)密切檢測肝毒性。貫葉連翹增加CYP3A4表達，可降低茶堿AUC和血藥濃度，導致哮喘控制不佳。但也有研究顯示貫葉連翹并不會影響茶堿的血藥和尿藥濃度。茶堿和貫葉連翹之間的相互作用尚缺乏明確證據(jù)[8]。

3 展望

貫葉連翹是CYP450和P-gp的強誘導劑，可引起多種藥物體內(nèi)代謝的改變。因此，必須重視與貫葉連翹可能發(fā)生HDI的合并用藥，密切監(jiān)測療效以及不良反應(yīng)的發(fā)生，進一步指導臨床合理用藥。除了貫葉連翹的單方制劑外，尚有中成藥如疏肝解郁膠囊也含有貫葉連翹，在醫(yī)生未能充分了解其成分的情況下容易出現(xiàn)有害的藥物相互作用。藥師將探索并研究相應(yīng)的措施，讓醫(yī)生及患者知曉其相互作用，并且避免不良反應(yīng)的發(fā)生。在處理DDI尤其HDI時需合理、謹慎，做到規(guī)避風險，保證療效。