普羅布考聯合胰激肽原酶治療老年糖尿病周圍神經病變的臨床效果

胡崇宇 李雅嘉 王晨旭 王夢婕 王 華 李 璟 李強翔

(湖南省人民醫院，湖南 長沙 410000)

糖尿病周圍神經病變(DPN)在糖尿病人群中的患病率達40%左右〔1〕。微循環和氧化應激障礙在DPN的發生發展過程中至關重要〔2〕，采用抗氧化劑作為治療措施可能成為防止DPN發生發展的新靶點〔3〕。胰激肽原酶作為一種可以擴張血管的藥物，臨床可用于治療微循環障礙性及神經性損傷等疾病〔4〕。普羅布考作為一種經常使用的調脂藥物，其抗氧化應激作用已被美國藥品監督管理局(FDA)認可〔5〕，本文旨在探討普羅布考聯合胰激肽原酶治療 DPN的臨床效果。

1 對象與方法

1.1對象 按照就診時間先后隨機選取 2016年1月至2017年3月湖南省人民醫院門診及住院治療老年DPN患者 126例，其中男 66例，女 60例，年齡 56～91〔平均(69.8±9.8)〕歲；糖尿病病程 5～26〔平均(14.0±5.3)〕年；均符合2013年中國2型糖尿病防治指南中DPN的診斷標準:①已確診糖尿病；②神經病變(有臨床癥狀或電生理證據)發生在糖尿病確診時或之后；③主要表現和體格檢查一致；④以疼痛、麻木、感覺異常為主訴，出現跟腱反射減退、振動覺減弱、壓力覺減弱、溫度覺減弱、痛覺過敏這5項中任意一項；臨床沒有表現的患者，5項檢查中有任意兩項檢查出現異常。排除標準：其他原因引起的神經病變；糖尿病急性并發癥，嚴重的心腦疾病及肝腎功能障礙者；既往曾口服普羅布考或胰激肽原酶者。患者均知情同意。隨機分為普羅布考聯合胰激肽原酶組(觀察組) 42例，男22例，女20例，年齡60～91〔平均(70.2±10.1)〕歲；單純胰激肽原酶組(對照A組)42例，男24例，女18例，年齡62～88〔平均(71.7±10.3)〕歲，單純普羅布考組(對照B組)42例，男20例，女22例，年齡60～85〔平均(67.8±8.2)〕歲，3組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有患者控制血脂、血壓，且在飲食療法及運動治療的同時給予胰島素控制血糖，使空腹及餐后血糖均控制于理想或一般水平，觀察組給予普羅布考 0.25 g，2次/d(諾美制藥，國藥準字H20133253)，胰激肽原酶片(ABC，商品名怡開，常州生化千紅制藥有限公司生產，國藥準字H19993089)，240 U/次，3次/d，口服。對照A組單給予胰激肽原酶片，240 U/次，3次/d，口服;對照B組單給予普羅布考 0.25 g，2次/d口服。療程12 w。

1.3療效判定 無效：患者自覺主要癥狀無變化，查體膝腱反射較前無變化，輔助檢查肌電圖與治療前無區別。有效：患者自覺臨床癥狀較前改善，查體膝腱反射較前改善，但未達正常，輔助檢查肌電圖提示神經傳導速度較前加快，但加快速度在5 m/s以下。顯效：患者自覺正常或臨床癥狀改善，查體膝腱反射()，輔助檢查肌電圖提示神經傳導速度達到正常或加快速度超過5 m/s。總有效=顯效+有效。

1.4統計學方法 應用SPSS16.0軟件進行t檢驗、單因素方差分析。

2 結 果

2.1臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照A、B組(P<0.05)；對照A組與對照B組差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組治療后臨床療效比較〔n(%)，n=42〕

與觀察組比較：1)P<0.05；下表同

2.23組治療后神經傳導速度比較 觀察組運動及感覺神經傳導速度顯著快于對照A、B組(P<0.05)；對照A組與對照B組差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組治療后神經傳導速度比較(n=42，m/s)

2.33組不良反應情況比較 觀察組不良反應發生率(9.5%，胃腸不適2例，皮膚瘙癢1例，倦怠不適1例)高于對照A組(2.3%，胃腸不適1例)、B組(2.3%，皮膚瘙癢1例)，但差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

糖尿病患者一般最早出現的病變就是DPN〔6〕，尤其對于老年DPN患者機體免疫力低，糖尿病病程長，耐受性差，病情更為嚴重，治療難度明顯增加。DPN不僅影響感覺和運動神經，還會影響自主神經〔7〕。DPN的發病機制目前還不明確，其并不是單一因素所導致〔8，9〕。各種DPN發病機制的假說認為氧化應激是常見因素，這些假說的提出是由于元醇代謝異常、晚期糖基化終產物增加、己糖胺通路激活等多種通路的異常均與高血糖的存在有著不可分割的聯系〔10〕。DPN最主要的原因是神經微血管發生氧化應激導致了血流灌注量較前明顯下降，另外一個重要原因是血流量下降引起的神經缺血。組織病理學研究〔11〕表明毛細血管的基膜變厚、內皮細胞增殖、玻璃樣變性、糖蛋白積聚、血栓形成、血管變狹窄粥樣硬化、微血管的舒張功能障礙等，這些改變都是糖尿病微血管病變的原因。營養神經的微小血管病變將會導致單根神經或多根神經發生病變。活性氧自由基(ROS) 的生成需要多種機制共同作用，而ROS的形成大多來自高血糖時血管細胞中的內皮細胞。當血管通透性、平滑肌細胞等發生改變，基底膜變厚、血管管腔變狹窄時，均會導致血管內皮細胞的損傷及功能障礙，這一系列的病理變化都是高血糖和氧化應激引起的，而上列因素的改變將會出現血容量不足最終致使神經元、神經纖維的整個正常生理代謝過程受到影響。高血糖的出現也會增加血液的黏稠度，減少神經組織對缺血缺氧的耐受能力，從而使其結構破壞和功能紊亂更加嚴重。NO等部分血管活性因子也與DPN的產生相關。糖尿病患者多元醇途徑可以在高血糖和氧化應激的情況下被激活，消耗絕大部分的氧化型輔酶Ⅱ(NADPN)，使依靠NADPN的一氧化氮合酶(NOS)活性降低；NO供體可以成功增加神經血流量，加快神經傳導速度，另外，氧自由基的數量增加，二者同時作用能滅活更多的NO〔12〕。因此，在治療老年DPN時，不僅需控制血糖，也需改善機體微循環，抗氧化應激，減輕微血管病變。

普羅布考也被稱為丙丁酚，其兩個酚羥基很容易被氧化，從而消耗氧自由基、過氧自由基這類氧化物質，普羅布考還具有降脂、抗氧化、抗感等作用。在急性腦梗死人群中的研究表明，普羅布考能明顯降低血清丙二醛(MDA)的水平，升高NO水平〔13〕。也有調查發現，在體內外被普羅布考抑制的由正二價銅離子介導的巨噬細胞脂質氧化過程可使其介導的低密度脂蛋白(LDL)氧化下降至原來的32%，同時抑制 MDA 的生成〔14〕。NO不同于其他神經遞質，不但可以作用于血管使其舒張從而達到血壓下降的目的，還可以使血管平滑肌細胞的增生過程及血小板的黏附功能受到抑制，并且還同時具備抗氧化能力〔15〕。當激肽原被分解后，激肽增多，使小血管達到擴張目的，從而提高組織血流量；當纖溶酶原激活后可以提高纖溶系統的活性來降低血液的黏稠度；促進血管內皮細胞生成前列環素，抑制血小板聚集，防止血栓形成；增加膠原酶活性，預防基底膜變厚；控制平滑肌細胞的增殖、預防血管硬化〔16〕。本研究結果表明，胰激肽原酶聯合普羅布考治療DPN總的有效率明顯增加，治療后運動神經與感覺神經的傳導速度明顯增加，在臨床癥狀改善方面效果明顯，其療效優于單一應用胰激肽原酶或普羅布考，而且無明顯不良反應。主要與普羅布考的調脂、抗氧化、抗感染、內皮依賴性血管舒張功能明顯增強有關系。普羅布考聯合胰激肽原酶治療DPN后，可以通過改善血管內皮功能，修復受到損傷的神經，達到改善周圍神經傳導速度的目的，在提高DPN患者的生活質量和防治可能出現的并發癥等方面都具有重大意義。

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