牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物聯合α-硫辛酸治療老年痛性糖尿病性神經病變的效果及機制

李改仙 張 虹 劉 萍 車秀英 楊 靜

(河北醫科大學附屬華北石油總醫院內分泌科，河北 滄州 062552)

糖尿病(DM)神經病變(DN)是DM的三大慢性并發癥之一，其中以DM周圍神經病變(DPN)最常見，約90%DM患者存在DPN。DPN發病機制與機體代謝異常(多元醇通路激活機制、非酶促糖基化反應、氧化應激)、缺血缺氧、神經營養因子缺乏等有關〔1〕，臨床表現包括感覺障礙、運動障礙。感覺障礙中以對稱性下肢疼痛多見。目前DPN治療主要包括控制血糖、營養神經、改善循環、抗氧化應激及藥物治療，而藥物包括改善循環藥物、神經生長因子、自由基清除劑、B族維生素類藥物等〔2〕。本文觀察牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物聯合α-硫辛酸應用于痛性DN治療前后氧化、炎癥因子等指標的變化，旨在探討兩藥聯合應用的臨床價值及作用機制。

1 資料和方法

1.1一般資料 2015年3～12月唐山市工人醫院內分泌科住院治療的DPN患者58例，其中男33例，女25例，年齡45～70歲，平均(58.6±12.1)歲，DM病程5～13年，平均(9.8±3.7)年。納入標準：①符合1999年世界衛生組織(WHO)提出的2型DM診斷標準；②有明顯的神經性疼痛癥狀，表現為四肢遠端(以下肢為主)的電擊樣痛、灼痛、刺痛、刀割樣痛；③神經電生理檢查右側腓總運動神經傳導速度(MCV)<45 m/s，感覺神經傳導速度(SCV)<40 m/s；④血糖穩定至少3個月以上〔糖化血紅蛋白(HbA1c)<9%〕；⑤停用DN的藥物至少2 w。排除標準：①其他原因所致的周圍神經病變，如顱腦病變、脊椎病變、酒精、藥物中毒等；②有嚴重的心肝腎等臟器功能不全；③合并腫瘤、結締組織病者；④足潰瘍、感染及水腫；⑤近半個月發生DM酮癥酸中毒、嚴重感染者；⑥精神疾病或其他原因不能合作者。按照入組順序隨機分為對照組和試驗組各29例。均知情同意，且經我院醫學倫理委員會同意。兩組性別、年齡、DM病程、DPN病程、空腹血糖、 HbA1c差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2治療方法 基礎治療：患者均通過胰島素泵(門冬胰島素)與口服降糖藥物，監測三餐前、三餐后2 h、當天22時共7次末梢血糖，調整胰島素用量，目標血糖為空腹<7.0 mmol/L，餐后<10.0 mmol/L。在基礎治療上兩組均加用α-硫辛酸(奧力寶，德國STADA，批號90527)治療：α-硫辛酸注射液600 mg+生理鹽水250 ml靜脈滴注，1次/d，連續使用2 w。試驗組加用牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物注射液〔日本臟器制藥株式會社生產，批準文號：S20010023，規格：每支3 ml中含有3.6個神經妥樂平(NU)〕3 ml+生理鹽水3 ml，靜脈推注，1次/d，連續使用2 w。治療期間均不服用止痛藥及應用抗血小板藥物、抗纖溶、活血化瘀藥、維生素B族、抗抑郁藥等。兩組療程均為2 w。

表1 兩組一般臨床指標比較

1.3觀察指標 ①一般指標及血糖水平：比較兩組入組時年齡、DM病程、DPN病程、空腹血糖、HbA1c等一般臨床指標。②疼痛緩解情況:治療過程中每日8時以疼痛視覺模擬評分(VAS)10分法評定患者疼痛情況。治療前后VAS下降率>80%為顯效，20%～80%為有效，<20%為無效，上升為惡化。比較兩組的疼痛緩解時間(VAS下降率≥20%)、有效率(顯效+有效)。③神經電生理狀況:治療前后分別以肌電圖儀測定兩組右側腓總MCV和右側腓淺神經感覺傳導速度(SSCV)。④氧化因子及炎癥因子:治療前后抽取空腹肘靜脈血5 ml，采集血漿，檢測丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)水平。酶聯免疫吸附法檢測治療前后血漿顆粒蛋白前體(PGRN)、白細胞介素(IL)-6，熒光免疫法檢測超敏C反應蛋白(hs-CRP)，硝酸還原酶法測定血漿一氧化氮(NO)水平。

1.4統計學方法 采用SPSS13.0軟件行t，χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組疼痛緩解情況比較 治療前，對照組和試驗組VAS分別為(5.72±1.63)分、(5.63±1.71)分，治療后兩組分別為(3.58±1.35)分、(2.03±1.32)分；治療后，兩組VAS均較治療前顯著下降(t=5.445，8.974，均P<0.05)，且試驗組下降較對照組更明顯(t=4.421，P<0.05)。試驗組疼痛緩解時間〔(5.17±1.09)d〕、有效率〔93.1%，顯效7例(24.1%)、有效20例(69.0%)、無效2例(6.9%)〕均顯著優于對照組〔(7.13±0.95)d,t=2.022，P<0.05；72.4%,顯效2例(6.9%)、有效19例(65.5%)、無效8例(27.6%)，χ2=6.138，P<0.05〕。

2.2兩組神經電生理狀況比較 治療前，兩組MCV、SSCV水平差異無統計學意義(t=0.799、0.515，均P>0.05)。治療后，兩組MCV、SSCV均較治療前明顯提高(P<0.05)。且試驗組治療后MCV、SSCV均顯著高于對照組(t=3.513、3.953，均P<0.01)。見表2。

2.3兩組氧化應激指標比較 治療前，兩組的MDA、SOD水平差異無統計學意義(t=0.712、0.630，均P>0.05)。對照組治療前后兩指標均無明顯變化(P>0.05)，試驗組治療后MDA顯著降低，SOD顯著升高，且與對照組差異均有統計學意義(MDA：t=3.822，P<0.01；SOD：t=7.398，P<0.01)。見表2。

表2 兩組神經電生理狀況、氧化應激指標、炎癥因子、NO、PGRN水平比較

與對照組比較：1)P<0.01

2.4兩組炎癥因子及NO、PGRN水平的比較 治療前，兩組IL-6、hs-CRP及NO、PGRN水平差異均無統計學意義(t=0.043、0.199、0.427、0.630，均P>0.05)。治療后，兩組IL-6、hs-CRP、PGRN較治療前明顯降低(P<0.05)，且試驗組降低較對照組更加明顯(t=2.082、4.109、3.207，P<0.01)。試驗組治療后NO較治療前明顯升高(P<0.01)，而對照組治療前后NO差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

3 討 論

牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物注射液是經牛痘疫苗接種于家兔炎癥皮膚提取的物質，其可作用于α2受體和5-羥色胺(HT)系統，激活疼痛下行性抑制系統；抑制緩激肽，減輕局部炎癥反應；恢復鈉鉀三磷酸腺苷酶(Na-K-ATP)酶活性，穩定細胞膜，保護神經細胞；促進神經軸突形成及血旺細胞增殖；改善微循環等，從而起到營養神經細胞，修復受損神經纖維，鎮痛的藥理作用〔3〕。α-硫辛酸是一種強抗氧化劑，可以抑制脂質過氧化，并能清除自由基和活性氧，減弱氧化應激反應〔4〕，并有研究顯示α-硫辛酸可通過增加核因子(NF)-κB表達，抑制天冬氨酸蛋白酶(caspase)-3激活的糖基化終末產物(AGEs)誘導的內皮細胞凋亡〔5〕，從而起到改善血管內皮功能，改善循環。本研究說明在α-硫辛酸基礎上將牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物用于老年痛性DN的臨床治療可顯著改善臨床癥狀、神經電生理，療效優于單純應用α-硫辛酸組。

DPN的發病中，氧化應激及炎癥損傷是重要機制。研究證實DM患者體內氧化應激增強〔6〕，氧化應激可導致神經元線粒體功能障礙，軸突變性〔7〕，并可能通過微血管損害影響神經微循環，神經血流灌注減少導致DN，氧化應激可導致IL、腫瘤壞死因子等炎性因子生成增多，引起內皮功能紊亂，影響神經血管循環，加重神經病變。SOD活力可反映機體清除自由基的能力，可通過清除超陰離子而保護細胞免受損傷，MDA是脂質過氧化產物，可反映體內脂質過氧化的程度。PGRN是由593個氨基酸組成的生長因子，具有促進炎性因子表達及刺激巨噬細胞遷移的作用〔8〕，可促進IL-6等炎癥因子的表達〔9〕，并進一步增加胰島素抵抗作用〔10〕、血管內皮功能紊亂。因此通過減輕氧化應激達到保護血管神經的作用，延緩或阻止該病變的進展。

本研究說明在α-硫辛酸基礎上聯合應用牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物具有明顯的抗氧化及抗感染作用，二者聯合應用具有一定的協同效應。試驗組聯合用藥可增加NO水平，進一步改善局部血流量，外周神經血管的循環改善，局部組織營養供給增加，并進一步減少神經纖維的凋亡和細胞損傷，改善神經電生理及臨床癥狀。

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5姚偉峰，黃雌友，吳衛國，等.α-硫辛酸對早期糖尿病腎病患者氧化應激和血管內皮功能的影響〔J〕.中國老年學雜志，2014；34(2)：359-60.

6王錦支，程姍姍，馮琳琳，等.52例2型糖尿病患者氧化應激狀況分析〔J〕.重慶醫學，2012；41(18)：1850-1.

7胡曉莉.氧化應激與糖尿病神經病變相關性研究〔J〕.中華實用診斷與治療雜志，2011；25(4)：318-20.

8盧 燕，任曉英，王晶璞，等.血漿顆粒蛋白前體與糖尿病視網膜病變的相關性研究〔J〕.醫學臨床研究，2015；25(10)：1968-70.

9Youn BS，Bang SI，Kloting N，etal.Serum progranulin concentrations may be associated with macrophage infiltration into omental adipose tissue〔J〕.Diabetes，2009；58：627-36.

10瞿 華，鄧華聰，胡振平，等.2型糖尿病及肥胖患者血漿顆粒蛋白前體水平及其與胰島素抵抗的關系〔J〕.中華內分泌代謝雜志，2013；29(7)：570-4.