2型糖尿病患者血清C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白9水平與頸動脈粥樣硬化的相關(guān)性

吳 萍 劉云濤 簡 磊

(三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院院感科，湖北 宜昌 443001)

C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(CTRP)9是CTRP超家族成員之一，目前對其研究較少，有限的研究表明其與APN 具有同源性,參與了糖代謝〔1〕。我們前期研究也發(fā)現(xiàn)其與人體肥胖、2型糖尿病(T2DM)關(guān)系密切，但其確切的作用機制尚未闡明。已有研究發(fā)現(xiàn)CTRP9能抑制大鼠血管平滑肌細(xì)胞的增殖〔2〕。本研究探討CTRP9與T2DM合并頸動脈粥樣硬化(CAS)之間的關(guān)系,為T2DM大血管病變的防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年1月至2014年11月三峽大學(xué)仁和醫(yī)院門診、內(nèi)分泌科住院部患者，體檢中心體檢者為研究對象。正常體檢者49例(對照組，A組)，口服糖解量試驗(OGTT)排除T2DM，平均年齡(55.87±6.55)歲，男26例，女23例。1年之內(nèi)新診斷的T2DM患者93例，均糖尿病飲食，未給予降糖藥物及其他藥物治療，其中不合并CAS組(B組)47例，平均年齡(56.23±6.89)歲，男25例，女22例；合并CAS組(C組)46例，男25例，女21例，平均年齡(55.16±6.24)歲。3組性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2頸動脈檢查方法 采用PHILIPS IU22型彩色超聲診斷儀。頸動脈正常：血管內(nèi)膜光滑，頸動脈內(nèi)中膜厚度(IMT)<0.9 mm；頸動脈IMT增厚：0.9 mm≤IMT≤1.3 mm；斑塊：突出于內(nèi)膜表面或IMT>1.3 mm。IMT增厚和(或)斑塊形成判定為CAS。

1.3臨床指標(biāo)及一般生化指標(biāo)測定 測量體重、身高，計算體重指數(shù)(BMI)，穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。受試者禁食8 h后于清晨抽取空腹肘靜脈血測空腹血糖(FPG)、血脂、糖化血紅蛋白(HbA1c)。HbA1c用日本ARKRAY HA8160分析儀及其配套試劑檢測；血脂使用美國雅培ARCHITECT C8000全自動生化分析儀檢測。胰島素使用德國羅氏Cobas e411全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測。腫瘤壞死因子(TNF)-α試劑盒購自安迪生物技術(shù)上海有限公司，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測。超氧化物歧化酶(SOD)測試盒由南京建成生物研究所提供,采用羥胺法測定。脂聯(lián)素(APN)測定采用放射免疫法(RIA)，試劑盒購自美國LINCO公司。血清CTRP9的測定采用ELISA法，試劑盒購自Adipobioscience公司，組間變異度<4%,組內(nèi)變異度<8%。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行t檢驗，Pearson等級相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1臨床生化指標(biāo)比較 3組收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。B組、C組總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、FPG、HbA1c、空腹胰島素(FINS)、HOMA-IR、TNF-α、三酰甘油(TG)、IMT顯著高于A組(P<0.05或P<0.01)；B組、C組高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、SOD、APN顯著低于A組(P<0.05或P<0.01)；C組BMI、FPG、空腹胰島素(FINS)、HOMA-IR、HbA1c、TNF-α、LDL-C、IMT顯著高于B組(P<0.05，P<0.01)；C組APN、SOD顯著低于B組(P<0.05)。見表1。

表1 3組臨床生化指標(biāo)比較

與A組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與B組比較：3)P<0.05，4)P<0.01

2.2各組血清CTRP9水平比較 3組血清CTRP9水平依次為:A組〔(151.2±45.74)pg/ml〕>B組〔(136.2±34.55)pg/ml〕>C組〔(123.2±32.13)pg/ml〕,各組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。

2.3血清CTPP 9水平與各項指標(biāo)的相關(guān)性及回歸分析 血清CTRP9水平與FPG(r=-0.595,P=0.006)、HbA1c(r=-0.615,P=0.004)、FINS(r=-0.512,P=0.018)、HOMA-IR(r=-0.638,P=0.002)、BMI(r=-0.592,P=0.008)、TG(r=-0.526,P=0.014)、TNF-α(r=-0.598,P=0.005)、IMT(r=-0.579,P=0.009)負(fù)相關(guān),與SOD(r=0.523,P=0.014)、APN(r=1.512,P=0.017)正相關(guān)。多元回歸分析顯示:HOMA-IR、CTRP9、TNF-α是T2DM患者IMT的獨立影響因素，見表2。

表2 血清IMT水平影響因素的多元逐步回歸分析

3 討 論

本研究提示低水平的CTRP9參與了CAS的發(fā)生。胰島素抵抗(IR)在CAS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了促進(jìn)作用。研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)CTRP9基因的轉(zhuǎn)基因小鼠IR得到改善，血清胰島素水平下，而敲除此基因的小鼠IR增加，血清胰島素水平上升〔3,4〕。這些說明CTRP9可改善IR。本研究發(fā)現(xiàn)CTRP9 與HOMA-IR、FINS具有相關(guān)性，說明CTRP9參與了IR的發(fā)生。我們認(rèn)為，CTRP9可能通過對IR的影響在CAS的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。另外，糖脂代謝紊亂在CAS的發(fā)生中同樣發(fā)揮了重要作用。新近人體研究也證實CTRP9參與了糖脂代謝〔5〕。本研究發(fā)現(xiàn)CTRP9與FPG、HbA1c、TG負(fù)相關(guān)。這進(jìn)一步證實CTRP9參與了糖脂代謝。

APN在CAS的發(fā)生中發(fā)揮了保護(hù)作用〔6〕。有限的研究發(fā)現(xiàn)CTRP9與APN具有同源性，可與APN受體結(jié)合〔1，7〕。本研究也發(fā)現(xiàn)CTRP9與APN正相關(guān)，這與相關(guān)研究〔8〕結(jié)果一致，這進(jìn)一步證實CTRP9與APN關(guān)系密切。氧化應(yīng)激是CAS發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。已有研究發(fā)現(xiàn)CTRP9有抑制氧化應(yīng)激的作用〔9〕。而本研究也發(fā)現(xiàn)CTRP9與SOD正相關(guān)。這也說明其在氧化應(yīng)激中發(fā)揮了重要作用?？赡蹸TRP9通過氧化應(yīng)激對CAS的發(fā)生產(chǎn)生了影響作用。TNF-α是CAS發(fā)生的重要因素。已發(fā)現(xiàn)CTRP9與炎癥關(guān)系密切〔10〕。有研究發(fā)現(xiàn)，高水平的TNF-α具有抑制CTRP9的作用〔9〕。本研究也發(fā)現(xiàn)CTRP9與TNF-α負(fù)相關(guān)，這也說明CTRP9與TNF-α關(guān)系密切，可能高水平的TNF-α參與了本研究中CTRP9水平的下降，CTRP9水平的下降可能對IR、糖脂代謝、氧化應(yīng)激發(fā)生了影響。

1Wong GW,Krawczyk SA,Kitidis-Mitrokostas C,etal.Identification and characterization of CTRP9,a novel secreted glycoprotein,from adipose tissue that reduces serum glucose in mice and forms heterotrimers with adiponectin〔J〕.FASEB J，2009;23(1):241-58.

2Uemura Y,Shibata R,Ohashi K,etal.Adipose-derived factor CTRP9 attenuates vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation〔J〕.FASEB J，2013;27(1):25-33.

3Wei Z,Lei X,Petersen PS,etal.Targeted deletion of C1q/TNF-related protein 9 increases food intake,decreases insulin sensitivity,and promotes epatic steatosis in mice〔J〕.Am J Physiol Endocrinol Metab，2014;306(7):779-90.

4Peterson JM,Wei Z,Seldin MM，etal.CTRP9 transgenic mice are protected from diet-induced obesity and metabolic dysfunction〔J〕.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2013;305(5):522-33.

5Hwang YC,Woo Oh S,Park SW,etal.Association of serum C1q/TNF-Related Protein-9(CTRP9)concentration with visceral adiposity and metabolic syndrome in humans〔J〕.Int J Obes(Lond),2014;38(9):1207-12.

6Okamoto Y,Ishii S,Croce K,etal.Adiponectin inhibits macrophage tissue factor,a key trigger of thrombosis in disrupted atherosclerotic plaques〔J〕.Atherosclerosis，2013;226(2):373-7.

7Zheng Q,Yuan Y,Yi W，etal.C1q/TNF-related proteins,a family of novel adipokines,induce vascular relaxation through the adiponectin receptor-1/AMPK/eNOS/nitric oxide signaling pathway〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011;31(11):2616-23.

8劉天驕，郭 媛，李婷婷，等.血清CTRP9、APN水平與急性冠脈綜合征的相關(guān)性〔J〕.山東大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2014;52(9)：58-62.

9Su H,Yuan Y,Wang XM,etal.Inhibition of CTRP9,a novel and cardiac-abundantly expressed cell survival molecule,by TNFα-initiated oxidative signaling contributes to exacerbated cardiac injury in diabetic mic〔J〕.Basic Res Cardiol，2013;108(1):315.

10Ohashi K,Shibata R,Murohara T,etal.Role of anti-inflammatory adipokines in obesity-related diseases〔J〕.Trends Endocrinol Metab，2014;25(7):348-55.