我國非小細胞肺癌分子靶向治療的現實問題及應對建議

李懷東，劉淑磊

在中國，肺癌已經成為惡性腫瘤中發病率和病死率居首的疾病。其中，80%以上為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）［1］。 肺癌確診時大多數已屬于中晚期，存活時間一般不超過1年，而5年存活率也僅約10%［2］?；熓欠伟┯绕涫洽蟆ⅱ羝诜伟┑淖钪匾委熓侄危?］。然而，化療雖然對肺癌發揮了重要的治療作用，但其療效已經達到一個平臺期，即使目前公認的第三代新藥聯合鉑類的化療方案，其總體有效率也僅為25%～35%，患者的中位生存期為8～10個月［4］。近十余年來，靶向治療作為一項新的治療方法，因其可靠的療效及較輕的不良反應，為肺癌的治療帶來了新的曙光［5］。二十一世紀腫瘤治療將邁入“一對一”的精準醫學治療時代，其發展方向即“靶向和控制”［6］。

靶向治療是指針對腫瘤分子生物學的信號轉導通路的不同特異性位點，使用與之相結合并發生作用的抗腫瘤藥物，來抑制或殺死腫瘤細胞的方法［7］。肺癌靶向治療最具有代表性的是針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變的絡氨酸激酶抑制劑 （TKI），EGFR-TKIs是肺癌靶向治療藥物中開發較早、種類最多、應用較成熟的一類藥物［8］。EGFR-TKIs對EGFR敏感突變的NSCLC患者有效，客觀緩解率超過 70%，中位無進展生存期及總生存期分別為9～10個月［9］及30個月［10］。 在我國，NSCLC 治療以 EGFR-TKIs為代表的靶向藥物使用越來越普遍。囿于我國醫患傳統觀念、地區經濟水平及醫學學術水平不同等國情，靶向治療在我國肺癌治療領域面臨諸多問題。筆者結合臨床工作中遇到的一些困境及困惑提出個人淺見。

1 NSCLC患者基因檢測及靶向藥物選擇的現實問題：“兩不”現象

目前NSCLC最常應用的靶向治療為針對表皮生長因子受體 （EGFR）-絡氨酸激酶抑制劑（TKI），而使用該療法應盡量獲取標本，進行EGFR基因突變檢查，患者出現EGFR基因突變是使用TKI的應用指征，而對EGFR野生型的患者不建議使用TKI藥物。另外，對于沒有EGFR基因突變的患者，建議進行ALK和ROS1融合基因的檢測［5］。即目前建議所有晚期NSCLC患者均應進行EGFR基因檢測，所有EGFR基因突變的晚期NSCLC患者可將EGFR-TKIs作為一線治療藥物。而對于EGFR野生型患者，沒有數據建議一線使用EGFR-TKIs，而IPASS及Ⅲ期臨床試驗TORCH顯示這種策略是有害的［11］。在我國肺癌患者基因檢測的比率偏低，2012年—2013年我國檢測率僅為30%，2015年達到35%～40%，大醫院的比率高一些，但也僅為60%～70%［12］。導致這種現象的原因有醫患雙方面的原因，部分醫師對基因檢測的重要性認知不足，患者和家屬不了解基因檢測的作用，或經濟原因不愿檢測。目前我國絕大多數中小城市的醫院檢驗科不能夠獨立開展EGFR基因檢測，需要將標本送省會級醫院或生物研究所，甚至北京、上海等大城市的生物研究所進行檢測。檢查費用較昂貴且自費，如果檢測EGFR基因突變陽性，后續需要長期服用EGFR-TKIs藥物治療，治療費用昂貴，在我國也是一個極大的現實問題。目前我國較多使用的靶向藥物為吉非替尼（商品名為易瑞沙），即使經過降價后其費用對低收入患者也是沉重的負擔（如山東由之前的每月1.5萬元到降價后的0.7074萬元）。我國另一較常用的靶向藥物是厄洛替尼，每月費用近1.88萬元。而由齊魯制藥有限公司（海南）成功首仿的吉非替尼 （商品名伊瑞可），每月3盒價格也在0.5萬元（每盒約1600～1700元左右）以上。鹽酸?？颂婺崞?（商品名凱美納）每月價格在0.4萬以上（每盒1000元以上，每月4盒）。因此，現實生活中，NSCLC確診并告知患者后，大多數低收入患者是拒絕選擇標本進行EGFR基因檢測的。印度生產的“吉非替尼”仿制藥物（網上或各種途徑銷售的印度版吉非替尼，每月服用1瓶價格在1000～1800元之間），由于價格相對較低，導致臨床存在NSCLC尤其是肺腺癌患者選擇直接服用印度仿制版吉非替尼的現象。不進行EGFR基因檢測、不服用正版吉非替尼（簡稱“兩不”），這種肺癌領域中不正規的靶向治療亂象，不僅違背NSCLC的臨床治療原則，而且對EGFR突變狀態不明的患者盲目使用靶向治療，會增加EGFR野生型患者疾病進展風險［13］。其原因固然是和我國一些地方經濟水平低、居民收入低有密切關系，但是，患者由于各種原因直接“盲服”印度仿制藥吉非替尼，臨床醫師對這種現象“不勸阻”的態度，也是這種亂象存在的原因之一。

2 NSCLC靶向治療與化療選擇亟待解決的兩個問題

對于EGFR突變的NSCLC患者，薈萃分析顯示［14］，TKI（厄洛替尼和吉非替尼）的 PFS 或二線PFS獲益均優于化療；研究證實，無論哪個階段，TKI的PFS均優于化療。由此可見，TKI（吉非替尼）在EGFR突變肺腺癌患者中的重要治療地位。目前NSCLC治療面臨兩個亟待解決的問題：TKI與化療聯合應用對后續的療效影響；TKI與化療的應用順序對后續的療效影響。

靶向治療在肺癌領域獲益的同時，研究人員開始探索靶向治療與傳統化療聯合對NSCLC后續治療的療效影響。EGFR-TKIs聯合化療治療EGFR基因突變患者，初期研究的結果仍未定論（如吉非替尼聯合化療不能為患者帶來更多的獲益［15］），其后開展的一些臨床研究對吉非替尼聯合化療獲益多持肯定意見（吉非替尼聯合傳統一線化療藥物可以提高療效［16］）。然而，臨床上對EGFR基因突變的患者給予化療聯合靶向治療，在晚期NSCLC治療中是有疑問的。由于吉非替尼對EGFR基因突變的患者治療有效率為60%～80%，而中晚期肺癌標準含鉑兩藥化療的有效率為30%，如果同時給予兩種治療藥物，其均作用于同一類癌細胞，難以分辨是何種藥物起效，或者是何種藥物起主要治療效果？化療的作用會不會掩蓋了靶向藥物的作用？化療會不會直接或間接地使EGFR-TKIs的相應靶點表達下調或消失而影響其療效？這直接影響醫師對兩種藥物治療效果的判斷，進而影響后續治療決策的制定。另外，兩類藥聯用至癌細胞耐藥進展時，只會留給臨床醫師更少的選擇余地。而兩類藥先后使用至少對臨床醫師有疾病進展時有備用的另一類藥物的選擇。兩類藥有效率的先后相持無疑對疾病的總生存期有更好的效果。

再者，TKI與化療的應用順序影響后續的療效?；?二線TKI方案對比TKI/二線化療方案孰優孰劣，不同的研究有不同的結論［17］。無論TKI之后實施化療還是化療之后實施TKI，主要影響因素有腫瘤惡化、藥物不良反應和患者意愿（包括營養不良、健康狀況惡化、腫瘤增大、轉移等）。在初始治療（TKI或者化療）失敗之后，換另一種治療是合理的。

3 對策建議

基于以上考慮，筆者認為兩種治療方法序貫給予更為合理。正如專家共識推薦：對于EGFR基因突變的晚期NSCLC患者，推薦一線使用EGFRTKIs。EGFR-TKI耐藥后，只有對于快速進展的患者，推薦停用 EGFR-TKIs，改用化療［5］。 這種序貫治療的優勢在于，可以充分發揮兩種藥物的最大治療效果，便于醫師掌握患者的治療反應，及時做出治療調整，最大限度地延長患者的生存期。對EGFR基因突變的晚期NSCLC治療，臨床常見不依據專家共識而采用先化療后TKI的治療順序。醫師可能強調化療而淡化基因檢測和靶向治療，明確晚期肺癌診斷后首先給予化療，僅在化療期間或結束時才告知患者相關靶向治療或患者從別的途徑得到相關靶向治療信息，后續選擇靶向治療，這種有意不進行基因檢測和靶向治療而先進行化療的做法，是和晚期肺癌臨床研究結論和專家共識相違背的，完全是利益至上的做法。當然，對非晚期NSCLC也可先化療繼而靶向治療［16］，與專家共識是不抵觸的。這種情況常見于對晚期NSCLC患者一線化療有效后（標準化療4～6周期），有EGFR基因突變者可選擇 EGFR-TKIs 進行維持治療［18，19］。 因為中晚期NSCLC肺癌患者的放化療最終幾乎完全失敗，故上述先化療后靶向治療的治療策略應該理解為因各種原因一線沒有靶向治療而給予化療后有效的補充推薦方案。需要強調的是，如果首選化療，期間治療效果評價差（如疾病進展），有EGFR基因突變者應立即轉換為EGFR-TKIs進行治療。實際上，先化療后靶向治療對有EGFR基因突變的晚期患者有延誤治療的潛在風險。

分子靶向藥物的出現，開辟了肺癌治療的新領域，與傳統化療相比具有無可比擬的優越性，正在成為肺癌臨床標準治療的重要組成部分。準確把握分子靶向藥物應用標準、治療時機及方式，關系著分子靶向治療在腫瘤治療實踐中是否收益最大化。針對患者個體“一對一”獲得最大臨床效果，已成為腫瘤治療領域的關注熱點［20］。分子靶向治療在給肺癌治療帶來機遇的同時，也帶來更多挑戰與思考——如何選擇合適人群？如何把握應用時機，獲得最大收益？如何與放化療合理組合？如何調整后續治療策略（最佳獲益人群、時間、順序等）等諸多現實問題仍有待進一步研究?？傊?，通過多學科全程合作、多方法合理配合，協同開展個體化治療，才能發揮分子靶向治療的最佳效果和最小傷害。

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［2017－09－15 收稿，2017－10－12 修回］