基于腺苷酸活化蛋白激酶理論中西醫治療糖尿病的研究進展

孫 超，徐云生，黃延芹

（1.山東中醫藥大學，濟南 250014；2.山東中醫藥大學第二附屬醫院，濟南 250001；3.山東中醫藥大學附屬醫院，濟南 250011）

糖尿病（DM）是嚴重危害人類健康的疾病之一。T2DM 發病機制非常復雜，胰島β細胞功能受損和胰島素抵抗（IR）是DM的顯著特征。AMPK作為信號通路中重要的能量感受器，在相關慢性疾病中的治療中占有重要地位。本文基于AMPK理論，從其對患者IR及胰島β細胞作用治療DM的中西醫研究進展兩方面進行簡單整理論述，擬為DM的治療尋找新思路。

1 AMPK的結構及調節方式

AMPK是哺乳動物體內能夠調節細胞代謝的激酶，由AMP所激活的異源三聚體。其組成單位包括是催化亞基 α（α1，α2，α3）、β 亞基（β1，β2）和調節亞基γ（γ1，γ2，γ3），β亞基為α和γ亞基溝通的橋梁。α1 主要在心、肺、肝、腎及胰腺等組織中廣泛表達，α2 則主要在肝臟、骨骼肌中高表達。AMPK的活化夠使轉錄因子調節蛋白TORC2磷酸化或抑制TORC2的脫磷酸化，TORC2在細胞質內減少糖生成相關酶的表達，從而使糖生成減少，證實通過AMPK及其相關信號通路可以肝臟調控血糖，從而起到治療DM的作用。

在胰島β細胞中，血糖波動可使細胞內的腺苷酸水平發生變化，AMPK活性隨之發生改變。當血糖從3 mmoL/L 升高到 10 mmoL/L 水平甚至更高時，常伴有AMPK Thr 172位點的去磷酸化。在分子水平，AMPK能夠改變與胰島素受體底物-1（IRS-1）相結合的PI3K和Akt/PKB的活性，從而發揮治療DM的作用。活化的AMPK通過激活 c-Jun 氨基端激酶（JNK）1/2 可加速β細胞凋亡。由此證明，通過AMPK可以調節胰島素的分泌，胰島β細胞基因表達和胰島素受體信號轉導，還對細胞的凋亡存在一定的干預。

2 中醫對AMPK在糖尿病中作用的認識

從中醫來看，脾虛痰濕是導致DM發生的主要因素。DM之所以會產生，多半是由于“數食甘美而多肥”，食入肥甘厚味，損傷脾胃，致使痰濕壅滯，終發為病。歷代醫家治療DM也多從脾虛論治。通過健運脾氣，有利于恢復胃的腐熟收納功能，更好的發揮水谷精微輸布與轉運功能。所以在治療上，健運脾氣，為DM中醫治療之大法。AMPK作為能量的調節轉運中樞，可以改善IR，調節胰島β細胞功能，恰能起到顧護中醫學“脾”生成、運散、施布的作用。人體內分泌系統在氣機升降功能的帶動下進行整體而有規律的運化，與AMPK改善IR，抑制肝糖異生，調節胰島β細胞功能相類似。脾的位置屬性和功能屬性與位于復雜網絡信號中調節細胞生長和增殖的AMPK對調控DM的發生發展有“異曲同工”之妙。

3 通過 AMPK治療DM中西醫研究

3.1 AMPK與IR的改善 AMPK可以通過以下兩種方式改善IR：一種是誘導葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）向漿膜轉移；二是通過磷酸化轉錄因子，開啟GLUT4基因的表達。小檗堿能通過激活AMPK，下調PEPCK和G-6-pase表達，降低肝臟糖異生，發揮改善高脂誘導T2DM大鼠的IR[1]。二甲雙胍能通過激活AMPK的磷酸化抑制脂肪組織色素上皮衍生因子（PEDF）的表達和分泌，與改善IR密切關[2]。Dihingia A等實驗證實，維生素K1通過調節AMPK信號通路對降低T2D的空腹血糖和IR有積極作用[3]。總之，AMPK通過調節肝葡萄糖的轉化，抑制肝臟糖異生，增強骨骼肌對葡萄糖的攝取和脂肪組織中葡萄糖的利用，從而維持機體糖代謝的穩定。

中醫藥研究中單藥、復方對AMPK途徑參與IR的改善也做了許多研究，其結論證實利用中醫藥途徑干預AMPK可發揮降糖作用。葛根主要成分葛根素能夠激活AMPK、PI3K表達，促進上皮細胞中NO合成，進而改善IR[4]。Wang T等提出黃芩苷和其代謝產物M1可以抑制肝糖異生通過激活AMPK途徑，而代謝產物M2可以通過抑制肝糖異生激活PI3K / AKT信號傳導途徑[5]。趙丹丹等[6]在檢測大鼠肝臟組織AMPKαmRNA表達研究中發現，降糖消渴顆粒（生地黃、 山萸肉、生曬人參、茯苓、丹參、黃連等）能改善DM大鼠脂代謝，與調節肝臟AMPK信號通路相有關。陳霞等[7]研究證實黃芪湯（黃芪、 茯苓、 瓜蔞根、麥門冬、 北五味子、炙甘草、生地黃）改善小鼠脂代謝紊亂，上調α- AMPK，延緩DM的發展。

3.2 AMPK與胰島β細胞的調節 目前研究對AMPK調節胰島β細胞功能的認識不一， 有研究認為 AMPK的激活會破壞胰島β細胞功能，提出MIN6 細胞株中激活的 AMPKα1 幾乎完全抑制葡萄糖刺激胰島素分泌（GISS）及葡萄糖誘導的糖酵解和線粒體氧化代謝。但也有研究提出，正常條件下通過 AMPK 依賴的自噬介導機制可以保護胰島β細胞。研究證實GLP-1可濃度依賴性的增加胰島INS-1細胞內ATP水平，通過抑制AMPK 活性，促進 mTOR、P70S6K和4EBP1 磷酸化作用，促進胰島β細胞增殖作用[8]。

中醫藥研究中也報道了通過干預AMPK調節胰島β細胞功能的研究。范穎等通過對大鼠模型的觀察，提出黃芪、黃芪黃酮及含黃芪黃酮的有效部位能夠增強胰腺Na+-K+-ATP酶活性，上調AMPK水平及蛋白表達，從而改善胰島β細胞功能[9]。黃延芹等提出健脾消渴方（生黃芪、黃連、天花粉，生地黃、佩蘭、牛膝）能夠抑制 AMPKαmRNA 活性表達，減少AMPKα蛋白定量，證明AMPK 激活對胰島β細胞的負性調節作用[10]。

4 小結

AMPK目前仍然是抗DM藥物的研發熱點。以上報道提示，中西醫可通過干預 AMPK 信號通路發揮抗DM的作用。本文通過對以AMPK為靶點運用中西醫治療DM進行歸納總結，擬為應用中藥單藥及復方對胰島信號通路干預研究，試圖尋找中醫藥可能的作用靶點及作用途徑。

參考文獻：

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[8]苗新宇.胰高血糖素樣肽-1對胰島β細胞增殖、凋亡、自噬的影響及機制探討[D].北京:中國人民解放軍軍醫進修學院 解放軍總醫院 解放軍醫學院 軍醫進修學院, 2013.

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