艾拉莫德聯合甲氨蝶呤對類風濕關節炎患者血清相關細胞因子及骨代謝的影響

嚴雪征，王鳳玲

（遵化市人民醫院，河北 遵化 064201）

類風濕關節炎（RA）是一種以關節滑膜炎為特征的慢性、進行性、系統性自身免疫性疾病，滑膜炎癥反復發作，引起全身關節內軟骨和骨質破壞，導致關節功能障礙[1]。研究[2]發現，RA發病機制與滑膜組織多種免疫細胞紊亂存在很大關系，炎癥細胞因子分泌增多呈現炎癥反應狀態，可導致關節軟骨細胞及骨質破壞。艾拉莫德具有促進關節損傷修復、糾正免疫異常、緩解RA癥狀等作用[3]。本研究對RA患者采用艾拉莫德進行治療，探討該藥對相關細胞因子及骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院2015年12月－2016年11月收治的70例RA患者列為研究對象，隨機分為2組，觀察組35例，男12例，女 23例，平均年齡（56±7）歲，平均病程（11.6±2.7）年；對照組35例，男11例，女 24例，平均年齡（56±7）歲，平均病程（11.2±2.9）年。2組年齡、性別、病程等比較，差異無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。入選標準：1）符合2010年歐洲和美國風濕學會及機構共同制定的RA診斷標準[4]，患者臨床表現為關節對稱性腫脹、疼痛，常伴有關節晨僵，實驗室檢查類風濕因子陽性等；2）至少伴有5個關節觸痛及腫脹；3）入院前1個月未進行過相關治療。排除標準：1）重要臟器功能異常；2）長期服用糖皮質激素，且至少1個月內未停用者；3）合并造血系統、胃腸道疾病、系統性紅斑狼瘡及妊娠或哺乳期患者。2組入組前均向患者講明研究內容，征求患者同意，并報本院倫理委員會批準執行。

1.2 方法 對照組給予鈣劑、胃黏膜保護劑、雙氯芬酸鈉聯合口服甲氨蝶呤片（MTX，上海上藥信誼藥廠，

1.4 統計學方法 數據錄入SPSS 19.0軟件分析，治療前后計量資料服從近似正態分布的組內比較采用配對t檢驗，以均數±標準差（）表示，組間采用獨立樣本t檢驗，計數資料行χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后相關細胞因子變化 見表1。國藥準字H31020644）10 mg/次，每周1次。觀察組在對照組基礎上口服艾拉莫德（先聲藥業，國藥準字H20110084）25 mg/次，2次/d。2組連續治療6個月。2組均進行綜合干預，積極與患者溝通，以減輕焦慮、抑郁等負面情緒，并指導家屬關心、體貼患者，保持良好心態，爭取早日康復。向患者解釋用藥目的、方法及注意事項，指導遵醫囑服藥，密切觀察不良反應并及時處理。依據個體差異進行正確的關節功能訓練，鼓勵患者在癥狀控制后下床適度活動。保持居住環境安靜、干燥、通風，進食營養豐富、易消化食物，禁食刺激性食物，指導建立規律生活，避免過度勞累。

1.3 觀察指標 采集2組治療前后晨起空腹外周靜脈血，使用ELISA法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、環氧合酶（COX-2）、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）；電子發光免疫法檢測骨鈣素N端中分子（N-MID）、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（TPⅠNP）、β-膠原降解產物（β-CTX），ELISA法檢測25羥維生素D[25（OH）D]。依照抑郁自評量表（SDS）和焦慮自評量表（SAS）進行焦慮、抑郁評分，總分為100分，分值越高焦慮、抑郁越嚴重。記錄轉氨酶升高、白細胞減少、蛋白尿、胃腸道反應發生情況。

表1 2組治療前后相關細胞因子水平及其變化比較（，n = 35） pg/mL

表1 2組治療前后相關細胞因子水平及其變化比較（，n = 35） pg/mL

注：與對照組比較，# P＜0.05

組 別 TNF-α IL-6 COX-2 M-CSF觀察組 治療前 10.54±2.23 7.43±1.75 24.76±5.28 1916.32±347.63治療后 5.37±1.75# 2.38±0.57# 13.75±3.57# 784.43±129.34#對照組 治療前 10.34±1.97 7.35±1.69 24.54±4.98 1919.52±351.37治療后 7.54±1.63# 4.81±1.33# 17.53±4.34# 1316.38±257.61#

2.2 2組治療前后骨代謝指標變化 見表2。

2.3 2組治療前后SDS、SAS評分變化 見表3。

表2 2組治療前后骨代謝指標水平及其變化比較（，n = 35）

表2 2組治療前后骨代謝指標水平及其變化比較（，n = 35）

注：與對照組比較，# P＜0.05

組 別β-CTX/（pg/mL）TPⅠNP/（ng/mL）N-MID/（ng/mL）25（OH）D/（ng/mL）觀察組 治療前 0.97±0.23 28.45±6.31 11.17±2.51 12.36±2.57治療后 0.43±0.17# 47.67±5.36# 21.48±4.75# 20.39±4.61#對照組 治療前 0.96±0.25 28.39±7.13 11.24±3.08 12.29±3.14治療后 0.72±0.15# 33.75±6.38# 16.17±3.36# 16.26±3.24#

表3 2組治療前后SDS、SAS評分及其變化比較（，n = 35） 分

表3 2組治療前后SDS、SAS評分及其變化比較（，n = 35） 分

注：與對照組比較，# P＜0.05

組 別 SDS SAS觀察組 治療前 58.23±11.74 58.41±12.36治療后 28.37±6.28# 27.87±6.49#對照組 治療前 57.67±11.32 57.86±13.07治療后 39.78±7.36# 39.71±7.28#

2.4 2組不良反應情況比較 觀察組不良反應發生率為25.71%，對照組為22.86%，2組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

RA發病常伴隨調節性T細胞亞群失衡，其中Th17細胞在炎性反應和自身免疫性疾病中具有重要作用，Th17主要表達IL-17，而IL-17又能刺激產生TNF-α、IL-6等促炎因子及趨化因子的表達，誘導破骨細胞祖細胞向成熟破骨細胞分化，導致細胞浸潤和組織破壞，造成關節及軟骨的侵蝕[5-6]。研究顯示[7]，RA的發病與滑膜血管中細胞免疫失調關系密切。另有報道[8]，RA患者關節巨噬細胞浸潤，可導致血清M-CSF水平升高，而M-CSF的升高可對心功能造成一定影響。MTX為治療RA的首選藥物，通過抑制細胞DNA復制與增殖，阻礙T細胞增生并誘導T細胞凋亡，達到抑制炎癥因子的作用，從而降低破骨細胞和纖維樣細胞的活性，阻礙骨吸收，緩解RA癥狀[9]。有學者報道[10]，MTX可通過減少IL-1的表達來降低RA患者COX-2的活性，有效緩解炎癥反應，減輕關節疼痛。艾拉莫德通過抑制TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子及特異性抑制COX-2發揮抗炎作用，拮抗骨吸收并促進骨形成[11]。有學者報道[12]，M-CSF可刺激單核細胞分化成巨噬細胞，誘導TNF-α、IL-6、IL-8生成，引起機體炎癥反應，而艾拉莫德能夠降低IL-6、IL-8、M-CSF等細胞因子的生成。本研究顯示，2組治療后TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2、M-CSF水平均降低（P＜0.05），觀察組治療后TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2、M-CSF水平低于對照組（P＜0.01），提示聯合艾拉莫德能夠有效降低RA患者血清炎癥因子水平，促進骨形成和拮抗骨吸收。

骨破壞是RA進程中造成患者功能障礙的重要原因，而骨侵蝕是骨破壞典型病理特征，主要原因是成骨受抑制與破骨加強[13]。研究發現[14-15]，RA患者炎癥部位骨質礦化基質能力降低，成骨細胞功能受到嚴重影響，不能及時進行骨重建，是RA反復發作及致殘的主要病理因素。有學者采用艾拉莫德聯合甲氨蝶呤對RA患者進行治療，認為兩者能協同抵抗RA引起的炎癥反應，更好的發揮拮抗骨吸收作用和骨形成作用，極大程度的改善關節疼痛癥狀[17]。本研究顯示，2組治療后β-CTX水平降低，TPⅠNP、N-MID、25（OH）D水平升高（P＜0.05），觀察組治療后β-CTX水平低于對照組，TPⅠNP、N-MID、25（OH）D水平高于對照組（P＜0.01），提示聯合艾拉莫德可有效拮抗RA患者的骨破壞作用，改善骨代謝，促進關節部位骨形成。本研究2組均實施綜合干預，結果觀察組治療后SDS、SAS評分低于對照組（P＜0.01），表明在本治療方案中聯合綜合干預可更好的糾正患者焦慮、抑郁的不良心理狀態。另外，2組治療過程中不良反應發生率比較無統計學差異（P＞0.05），證實此治療方案不會增加患者不良反應發生，安全有效。

綜上所述，MTX聯合艾拉莫德可起到協同抵抗RA患者炎癥反應，更好的發揮骨形成作用和拮抗骨吸收作用，值得臨床深入研究。

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