長鏈非編碼RNA在結直腸癌中的研究進展

何祖坤 蘇丹 玨寧君 白松

昆明醫科大學第一附屬醫院老年普外科（昆明 650500）

全世界結直腸癌（CRC）在男性中為第三大常見惡性腫瘤，在女性中為第二大常見惡性腫瘤［1］；國家癌癥中心最新數據顯示中國每年新增CRC患者約33萬例，死亡約16萬例［2］。結直腸癌在中國人患惡性腫瘤中的發病率已躍居第三位，僅次于肺癌和胃癌，病死率位居第五位［3］。其每年新發病例數和死亡人數還在逐年上升，5年生存率僅占發達國家的2/3，經過現有的醫療技術診療后仍有50%的CRC患者在5年內死亡［4］。結直腸癌的高發病率和高死亡率已嚴重威脅人們生命健康，目前臨床上常用的腫瘤標志物缺乏靈敏度或特異性，黃嫵姣等［5］聯合癌胚抗原（CEA）和糖鏈抗原（CA724）檢測結直腸癌，研究結果顯示在診斷結直腸癌有統計學差異，但靈敏度和特異性都難以達到早期診斷結直腸癌的目的。因此，急需探尋特異性和靈敏度更高的生物標記物和操作簡便的臨床檢驗方法實現CRC早期診斷是亟待解決的問題。CRC的發病機制到目前還沒有闡明，目前認為CRC的發生、發展與復雜的外界環境和多步驟的基因異常表達有關，近來研究還發現lncRNA在CRC組織中異常表達［6］，提示lncRNA可能參與CRC的生物學行為。本文就近年來lncRNA與CRC的關系研究最新進展進行綜述。

1 lncRNA的研究概述

盡管在20世紀90年代初期，已經有lncRNA如H19和Xisty被研究者發現，但當時沒有引起學者的足夠重視，一直被視為基因轉錄過程中產生的“垃圾”，也沒有給予定義和歸類，直到2002年才被學者OKAZAKI等［7］定義為lncRNA。lncRNA是長度超過200 nt的序列，是RNA聚合酶Ⅱ的轉錄物，其基因片段缺少開放閱讀框，不能編碼蛋白質［8-9］。lncRNA可以位于細胞核，染色質或細胞質中，處于不同空間位置的lncRNA的生物學功能不同。lncRNA的來源主要有5條途徑［10］：（1）編碼基因發生結構中斷轉化成為lncRNA；（2）染色質重組產生含有多個外顯子的ln?cRNA；（3）通過逆轉錄產生的非編碼基因的復制產生功能性或非功能性lncRNA；（4）相鄰的2個復制子串聯生成lncRNA；（5）編碼基因中插入轉座子產生功能性的ln?cRNA。依據lncRNA相對蛋白質編碼基因的位置，將其分為 5 型［10］：（1）正義 lncRNA；（2）反義 lncRNA；（3）雙向 ln?cRNA；（4）內含子lncRNA；（5）基因間lncRNA。lncRNA幾乎涉及基因表達的所有步驟，包括從染色質修飾和等位基因印記到轉錄水平調控和轉錄后調控［11］。lncRNA的類別是基于功能來定義的，如一部分lncRNA通過誘導染色質重構來調節染色質的轉錄活性；另一部分是通過將轉錄因子募集到位于啟動子的特定位點來促進基因表達或者是沉默基因；還有一部分lncRNA在核亞結構中與蛋白質復合物結合調節蛋白質的活性或是通過競爭miRNA結合影響mRNA結構的穩定性［12-13］。研究顯示lncRNA與腫瘤發生、發展密切相關，并且這種異常表達也反映在腫瘤患者外周體液（全血、血漿、尿液、唾液和胃液）中，腫瘤患者體液中與腫瘤相關的lncRNA的檢測已被證明是有效診斷腫瘤的方法，使得這些腫瘤相關的lncRNA可以特征地呈現開發高特異性和靈敏度的腫瘤標志物成為可能［14］。因此，lncRNA在臨床實踐中具有很大的潛在應用價值，可用于特異性篩查和早期診斷腫瘤，還可以評估腫瘤患者的預后、手術及化療后腫瘤轉移和復發的風險，并評估手術成功率。

2 lncRNA在結直腸癌發生發展中的調控機制

lncRNA在腫瘤的發生和進展中扮演著原癌基因或（和）抑癌基因的角色，雖然lncRNA不編碼蛋白質，卻以多種方式參與基因的調控表達，廣泛參與表觀遺傳轉錄和轉錄后水平的基因表達網絡的調節［15］。lncRNA在CRC的發生和進展中的調控機制包括［16］：（1）lncRNAs誘導染色質修飾，DNA甲基化或組蛋白乙酰化，有助于靶基因的表觀遺傳沉默或活化；（2）lncRNA通過結合miRNA調節基因表達，從而阻止特異性miRNA與其靶基因mRNA結合，從而調節目標mRNA的表達；（3）lncRNA產生miRNA或充當ceRNA；（4）lncRNA可以作為結構成分或調節蛋白質活性與蛋白質相互作用而影響基因表達。例如研究發現lncRNA?MEG3在CRC中低表達，并異常甲基化，MEG3啟動子區域異常甲基化是會導致CEC細胞和血管內皮細胞增殖，從而促進腫瘤細胞的發生和轉移［17］。lncRNA?FER1L4和miR?106a?5p之間相互拮抗，從而抑制miR?106a?5p的表達來抑制CRC細胞的生長和轉移［18］。雖然目前對lncRNA在CRC中的研究還處于起步階段，很多機制和功能尚不清楚，但相信通過學者不斷深入的研究，lncRNA有望成為臨床上診療CRC的重要生物標記物和藥物治療靶點。

3 lncRNA調節結直腸癌發生發展的幾種常見分子機制

3.1 上調c?myc基因與結直腸癌相關的lncRNA 結直腸癌相關轉錄物家族位于8q24.21區域，目前研究［19］發現的有CCAT1、CCAT1?L、CCAT2。它們都作為癌基因上調c?myc基因，促進結CRC胞的生長、侵襲和遠處轉移。結腸癌相關轉錄物1（CCAT1）是含有2 628個核苷酸的lncRNA，位于轉錄因子c?myc附近，CCAT1的表達與c?myc基因密切相關，c?myc可以通過直接結合其啟動子區域促進CCAT1轉錄，CCAT1在CRC中表達上調，而在正常組織中不表達［20］。CCAT1?L在MYC上游515 kb的位點的人CRC中特異性轉錄，其全長為5 200 nt。CCAT1?L的轉錄位點位于超級增強子內，在空間結構上接近MYC，MYC基因調控CCAT1?L的過表達，誘導染色質環化來促進CRC腫瘤發生、生長和轉移［21］。CCAT2是一種包含rs6983267 SNP的新型lncRNA轉錄物，從MYC?335區域轉錄，全長340 bp。c?myc、miR?17?5p和miR?20a由CCAT2通過TCF7L2介導的轉錄調節上調，CCAT2和TCF7L2之間相互作用，導致WNT信號傳導活性的增強。CCAT2本身是一個WNT下游目標，這表明存在一個反饋回路。CCAT2通過介導MYC和WNT通路在CRC細胞中高表達，進而導致腫瘤細胞染色體不穩定促進腫瘤細胞的增殖［22-23］。

3.2 通過介導EMT信號通路與結直腸癌相關的lncRNA H19是miR?675的前體，全長2 337 nt，與相鄰的非癌組織相比，在人結腸癌細胞系和原代人CRC組織中發現H19和miR?675都被上調，H19表達與miR?675的水平呈正相關，腫瘤抑制因子視網膜母細胞瘤（RB）是miR?675的直接靶點，H19衍生的miR?675通過其目標RB的下調調節CRC發展［24］。H19被表征為CRC的EMT的新型調節因子，H19在間充質樣癌細胞和原發性CRC組織中過表達。H19作為miR?138和miR?200a的競爭性內源性RNA（ceRNA）調節參與EMT的多個基因的表達并加速CRC細胞生長［25］。H19通過激活Wnt/β?連環蛋白途徑介導結直腸癌細胞對甲氨蝶呤的耐藥性，這有助于開發H19作為MTX抗性CRC的有希望的治療靶點［26］。

3.3 通過影響細胞周期參與結直腸癌發生發展的lncRNA lncRNA鋅指反義鏈1（ZFAS1）在惡性腫瘤中異常表達，THORENOOR等［27］在119例CRC患者中通過隊列研究發現，與配對的正常結直腸組織相比，在111例CRC組織中ZFAS1表達至少高2倍，使用CRC細胞系（HCT116+/+，HCT116?/?和 DLD?1）研究顯示 ZFAS1 誘導 G1 停滯細胞周期增強細胞增殖以及CRC細胞的致瘤性。此外，ZFAS1可以通過兩個主要途徑在CRC中發揮作為癌基因的作用：A誘導p53的不穩定；B與CDK1/細胞周期蛋白B1復合物的相互作用促進細胞周期進程和抑制細胞凋亡。WANG等［28］研究發現CRC中的ZFAS1表達與淋巴侵襲和TNM分期呈正相關。ZFAS1表達升高的患者，無復發生存期和總生存期較差。ZFAS1的敲低降低了體外HCT116細胞的遷移和侵襲能力，Cox多變量分析證實ZFAS1表達是CRC的獨立預后因子。REN等［29］使用qRT?PCR在156個CRC組織和21個相鄰的非惡性組織中測量lncRNA HOTTIP表達。結果顯示與癌旁正常組織相比，lncRNA HOTTIP在CRC中高度表達，表達量與CRC的惡性程度和遠處轉移相關。HOTTIP敲低誘導了DLD?1細胞和SW480細胞中G0/G1期細胞數量的顯著增加和S期細胞數量的減少。因此，HOTTIP可通過影響細胞周期G0/G1期參與CRC細胞的生長和轉移［30］。

3.4 通過miRNA相互作用與結直腸癌相關的lncRNA尿路上皮癌相關轉錄本1（UCA1）在CRC和配對癌旁組織中的表達有差異，UCA1在CRC中過表達。UCA1可作為miR?204?5p的偽基因ceRNA并抑制其活性，進而促進體外CRC細胞增殖及其集落形成，遷移和侵襲，并通過減弱細胞凋亡增強CRC細胞對5?FU的耐藥性，UCA1敲低可抑制體外細胞增殖，遷移和侵襲［31］。通過實驗與對照組相比，UCA1在CRC組織和細胞中表達水平明顯升高，而這種高水平的UCA1過表達與腫瘤的大小、組織學差異和侵襲深度有關。此外，與UCA1表達較低的患者相比，具有較高UCA1表達的患者預后差。研究結果顯示UCA1可能是CRC的潛在新癌基因和預后因子，有望成為未來檢測CRC的生物標志物［32］。

3.5 通過介導Wnt/β?連環蛋白途徑與結直腸癌相關的lncRNA 位于細胞周期調節基因p21/Cdkn1a上游約15 kb的長度為～3.0 kb的區域，被稱為p53的直接轉錄物linc?RNA?p21。在核中，lincRNA?p21是RNA PolⅡ轉錄物，并且被封端，剪接和聚腺苷酸化，并通過相對保守的5′末端與hnRNP?K蛋白相互作用，并抑制目標基因的轉錄作為典型p53轉錄反應的一部分；在細胞質中，HuR與lincRNA?p21相互作用，通過招募let?7/Ago2復合物使穩定的lincRNA?p21變得不穩定，lincRNA?p21通過堿基配對識別目標mRNA，并與Rck RNA解旋酶協調抑制其翻譯［33］。在CRC組織中lincRNA?p21的表達水平降低有助于CRC細胞的生長和侵襲，lincRNA?p21水平升高與腫瘤的惡性程度和血管侵襲之間有相關性。此外，經過局部放射治療后的CRC細胞系和癌組織β?連環蛋白的升高后促進lincRNA?p21升高，通過靶向Wnt/β?連環蛋白信號通路增強結直腸癌患者對放射治療的敏感性［34］。然而WANG等［35］報道從原發性結直腸癌組織和癌細胞系（SW480、SW620、HCT116、Lo?Vo、HT29、RKO）中分離純化得到的lincRNA?p21對體外腫瘤干細胞（CSCs）具有較強的抑制作用，通過抑制β?連環蛋白信號傳導的活性，從而減弱體外CSCs的生存力，自我更新和糖酵解作用。將lincRNA?p21的啟動子基因mRNA反應元件（Ad?lnc?p21?MRE）整合到腺病毒載體中導入到CSCs中，再將CSCs種植到裸鼠身上，通過限制稀釋和連續腫瘤形成測定，得出Ad?lnc?P21?MRE 明顯抑制 CSCs在裸鼠身身上的自我更新能力和致瘤性。

4 lncRNA在結直腸癌中的應用

4.1 長鏈非編碼RNA HOTAIR（homeobox transcript antisense intergenic RNA） 從位于染色體12q13.13上HOXC基因座表達的lncRNA，稱為HOTAIR的Hox同源盒基因轉錄反義，其在肝癌、胰腺癌、胃癌及結直腸癌等多種消化系統腫瘤的進程中起著重要的作用。HOTAIR過表達誘導Polycomb抑制復合物2（PRC2）導致改變組蛋白H3賴氨酸27?甲基化，從而促進原癌基因的表達和腫瘤細胞的侵襲及遠處轉移，而HOTAIR的缺失可抑制腫瘤細胞侵襲［36］。KOGO等［36］研究發現HOTAIR表達水平在癌組織中高于相應的非癌組織，HOTAIR表達與肝轉移密切相關，具有高HOTAIR表達的患者預后較差。ZHAO等［37］研究得出血漿中HOTAIR和CCAT1的升高可以用作CRC篩選的預測生物標志物。CRC患者血漿HOTAIR水平（P＜0.05）和CCAT1（P＜0.05）均高于健康對照組。CRC患者血漿中檢測CCAT1的靈敏度和特異性分別為75.7%和85.3%。CCAT1與HOTAIR組合檢測結果更準確，在早期檢測CRC有效（85%）。以上研究結果顯示CCAT1與HOTAIR具有臨床診斷CRC的應用價值，可能成為診斷CRC的新腫瘤標志物。

4.2 人肺腺癌轉移相關轉錄物1（metastasis?associated lung adenocarc?ionma transcript 1） 在研究肺非小細胞癌時發現的一個長度約8.1 kb的lncRNA，隨著研究的深入，發現其在肺癌、肝癌、乳腺癌等多種實體腫瘤中均有異常表達。近來發現與正常組織相比，MALAT1不僅在原發性結直腸癌中呈過表達，在細胞系（SW620）等中也異常表達，其通過促進SRPK1催化的SRSF1磷酸化來增加AKAP?9的表達，進而加速腫瘤的發生［38］。在CRC組織中，MALAT1與SFPQ相結合并將癌基因PTB?P2COG從SFPQ/PTBP2復合物中游離出來，從而誘導結腸直腸癌的生長和轉移［39］。進一步研究清楚MALAT1的致瘤機制，其有望成為CRC治療新靶點。

4.3 TGF?β誘導激活的 lncRNA（lncRNA?activated by TGF?β lncRNA?ATB） 在結直腸癌組織中被上調，轉移癌組織中lncRNA?ATB也過表達。在3種高侵襲性結腸癌細胞系中，與3種低侵入細胞系中的水平相比，lncRNA?ATB水平相對較高，手術后1個月，結腸癌患者血漿lncRNA?ATB上調。lncRNA?ATB通過抑制E?cad表達和促進EMT過程，進而 lncRNA?ATB 表達增加［40］。IGUCHI等［41］通過實時逆轉錄聚合酶鏈反應評估124例CRC患者的lncRNA?ATB表達研究發現，lncRNA?ATB表達水平與腫瘤大小，腫瘤侵潤深度，血管侵襲和淋巴結轉移顯著相關，并且可在血漿中檢測到，lncRNA?ATB高表達組患者的生存率明顯低于低表達組。研究結果提示通過檢測CRC患者血漿中的表達水平，可作為判斷CRC患者預后不良的新指標。

5 小結與展望

lncRNA在結直腸癌的診斷和治療中有巨大的潛在應用價值。近年來大量研究發現lncRNA在CRC中異常表達，部分lncRNA在CRC中呈現特異性表達，甚至在腫瘤患者的外周血中也異常表達。基于這一特性，將有助于在臨床上開發新的腫瘤標志物和藥物治療靶點，這將為CRC患者的診治取得突破性的進展提供有力的證據。雖然對ln?cRNA調控大腸癌細胞的凋亡增殖的生物學行為已引起重視，但大部分研究還在起步階段，還有待更全面和深入的探究，系統的闡明lncRNA在腫瘤中的功能和機制，篩選出診斷CRC靈敏度更好、特異性更高的腫瘤標志物。盡管lncRNA的分子機制還不清楚，但相信隨著科學技術的發展和研究的不斷深入，在不久的將來，lncRNA將有望成為臨床上診治CRC方法和技術的革新。

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