黏附分子在OSAHS患者血管內皮損傷中的研究進展

蘇曉敏　李永霞

昆明醫科大學第二附屬醫院呼吸內科二病區（昆明 650101）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種發病率較高的常見睡眠呼吸紊亂疾病，其特征是睡眠中上氣道反復發生完全或部分阻塞，引起呼吸暫停或通氣不足，使機體產生缺氧、二氧化碳潴留、睡眠中斷等一系列變化［1］。越來越多的證據表明OSAHS是高血壓、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病的獨立危險因素［2］，而血管內皮損傷是上述疾病發生的共同病理基礎［3］。國內外學者對OSAHS血管內皮損傷機制進行了大量研究，涉及炎癥、氧化應激、神經交感系統、內皮損傷/修復失衡等，其相關內皮損傷因子的表達在內皮損傷過程中發揮重要作用，細胞表面的黏附分子由于其特異性的識別和黏附作用受到越來越多的關注。本文就近期人們對OSAHS與血管內皮損傷、細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule?1，ICAM?1）和 E 選擇素兩種黏附分子與OSAHS血管內皮損傷的相關研究作一綜述。

1　OSAHS與血管內皮損傷

OSAHS最核心的病理生理特點是慢性間隙性低氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）。OSAHS患者夜間長期處于低氧/再氧和狀態，睡眠過程中反復出現低通氣和（或）呼吸暫停，從而導致血氧飽和度出現低氧-逐漸恢復正常-低氧的周期性改變，如此循環往復，此過程類似于缺血再灌注損傷［4］，導致炎癥和氧化應激反應，引起血管內皮受損。OSAHS的CIH誘發血管內皮損傷，從而促進動脈粥樣硬化的發生發展，目前研究表明CIH是動脈粥樣硬化發生發展的獨立危險因素，其具體機制尚不清楚［5］，但與血管內皮損傷及進一步引發的內皮結構紊亂和功能障礙密不可分。研究者在排除了OSAHS患者的年齡、體質指數（BMI）、血壓、吸煙等內皮損傷因素后，通過血流介導的內皮舒張功能（FMD）的測定評估血管內皮功能，結果表明中重度OSAHS患者的內皮功能明顯下降［6］。

國內外多項研究對OSAHS血管內皮損傷的機制進行探討，具體機制仍不清楚，目前認為主要與以下機制有關：（1）炎癥反應：OSAHS是一種炎癥性疾病［7］，炎癥反應在OSAHS患者血管內皮損傷中發揮關鍵作用。OSAHS的CIH激活NF?κB（核因子?κB）介導的炎癥通路，從而激活不同的炎性細胞表達炎性因子、黏附分子、趨化因子等，如腫瘤壞死因子?α（TNF?α）、白細胞介素?2（IL?2）、白細胞介素?6（IL?6）、ICAM?1及單核細胞趨化蛋白?1（MCP?1）等，促使發生炎癥反應和炎性瀑布效應，同時這些細胞因子又可激活NF?κB，整個炎癥反應過程呈現級聯放大效應，進而導致血管內皮功能損害。國內學者［8］研究還發現大鼠在IH狀態下RhoA介導的ROCK通路也可被激活，使得內皮細胞通透性增加，炎癥反應進一步增強。OSAHS的血管內皮損傷是多途徑介導、多個炎癥通路被激活，進而釋放多種炎癥因子及促炎癥介質共同作用所致。（2）氧化應激反應：OSAHS是一種氧化應激性疾病［9］。OSAHS的CIH過程類似缺血再灌注損傷，導致機體內產生大量活性氧族（ROS），ROS可引起氧化應激反應并同時通過多種損傷機制直接損傷細胞和組織。機體局部及全身應激反應啟動后與炎癥反應相互刺激，二者同時增強，在這過程中機體釋放大量的氧化應激產物和炎性因子導致血管內皮損傷，最終引起內皮細胞結構紊亂和功能障礙。（3）睡眠片段化：OSAHS患者睡眠反復中斷，呈片段化，機體處于反復微覺醒狀態，交感-腎上腺髓質系統激活，交感神經興奮及兒茶酚胺等血管活性物質分泌增加，促使機體血管收縮、血壓升高。國外學者［10］證實了夜間IH可提高健康人白天的血壓和交感神經活性，血管收縮血壓升高是內皮損傷的重要表現。（4）血管內皮損傷/修復失衡：機體有很強的代償能力，當血管內皮受損初期，內皮細胞會啟動相應的修復機制。研究表明OSAHS患者內皮修復因子--血管內皮生長因子（VEGF）表達上調，VEGF可能通過促進內皮細胞增殖及新生血管形成促進內皮修復［11］。多項研究還發現OSAHS患者內皮細胞、內皮祖細胞數量減少，凋亡增加，其是直接反應血管內皮損傷的重要標志物。GUO等［12］通過IH動物模型研究證實了淋巴細胞可通過氧化和炎癥損傷增加內皮細胞凋亡信號，氧化和炎癥損傷是導致內皮細胞凋亡的重要機制。內皮祖細胞凋亡增加原因考慮受損的內皮細胞大量消耗外周血中的內皮祖細胞，內皮祖細胞數量減少降低了其對內皮細胞的修復能力，從而加重內皮細胞損傷。

2　黏附分子與OSAHS血管內皮損傷

黏附分子是一類由穿膜糖蛋白組成、具有社會屬性的分子結構，位于細胞表面或細胞外基質中，主要介導細胞與細胞間或細胞與基質間相互接觸和結合，涉及到細胞之間的相互作用，如胚胎發育、組織架構的維護、炎癥反應、血栓形成和傷口愈合等。根據其結構和功能特性，分為4大類：鈣黏著蛋白、免疫球蛋白超家族、選擇素、整聯蛋白家族［13］。目前關注較多的是免疫球蛋白超家族和選擇素家族。由OSAHS患者的CIH導致的血管內皮損傷，表現之一是黏附分子的激活，如ICAM?1和E選擇素，其表達水平升高是內皮受損的標志，并可能早于血管內皮結構的改變出現于血液循環中，在動脈粥樣硬化的臨床研究及動物模型中，單核細胞和淋巴細胞對內皮內層的黏附是動脈粥樣硬化最早觀察的事件之一［14-15］，而血管內皮損傷是動脈粥樣硬化的起始步驟［5］。循環中白細胞黏附至內皮細胞被認為是血管內皮損傷開始的標志，也是動脈粥樣硬化的發病機制［15］，而動脈粥樣硬化與心血管疾病息息相關，對黏附分子在OSAHS患者血管內皮損傷中的研究有助于闡明心血管疾病與OSAHS之間的連接。

2.1ICAM?1與OSAHSICAM?1屬于黏附分子免疫球蛋白超家族中的成員之一，主要分布于內皮細胞和白細胞表面。生理情況下表達量極低，血清ICAM?1是反應炎癥的較敏感指標，越來越多的研究［16］證實OSAHS患者ICAM?1表達水平增加，并隨嚴重程度的增加而增加，關于治療后的變化尚存爭議，測定時間不同結果也有差異。有報道OSAHS患者經持續氣道正壓通氣治療1年后顯著下降［17］，WILCZYNSKA等［18］研究顯示1個月治療ICAM?1前后無明顯變化。楊曉燕等［19］通過將大鼠正常內皮細胞與重要炎癥細胞多形核粒細胞（PMNs）間接共培養來探究內皮細胞與PMNs相互作用機制，研究結果表明CIH狀態下PMNs可能通過使ICAM?1表達水平上調，從而促進PMNs向內皮細胞遷移，抑制了PMNs的凋亡，使得PMNs在炎癥部位存留時間延長，擴大炎癥反應，加重血管內皮損傷，同時該研究還顯示經抗氧化劑——4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶（Tempol）的干預后ICAM?1表達水平下降，抗氧化治療可減輕CIH所致炎癥反應。ICAM?1在冠心病患者明顯升高，近期有國外學者［20］通過一種新的內皮生物傳感器方法——血清累積炎癥電位（SCIP）測定經冠狀動脈內皮細胞培養后的血清炎癥電位、內皮反應，結果發現OSAHS患者冠狀動脈內皮細胞ICAM?1、血管間黏附分子?1和P?選擇素等炎癥標記物表達增加，OSAHS可導致更多的血清炎癥電位，從而驅動內皮細胞活化和功能障礙。CHANG等［21］研究還發現在無代謝綜合征的OSAHS患者中，除了年齡、收縮壓外，ICAM?1水平與頸動脈內膜中層厚度（IMT）也是獨立相關的，而ITM是反應動脈粥樣硬化的較好指標，對OSAHS患者血清標記物ICAM?1的測定可間接反應其動脈粥樣硬化的程度。

OSAHS與肥胖大多并存，而肥胖也是血管內皮損傷的危險因素之一。在探究肥胖與OSAHS分別對成人ICAM?1表達的影響中，國外研究顯示肥胖非OSAHS組、肥胖OSAHS組、非肥胖OSAHS組呼出氣冷凝液及血漿中ICAM?1水平均高于健康對照組，無論是在氣道局部或全身炎癥反應中ICAM?1表達均增加，表明肥胖本身與黏附分子之間也有關系，肥胖和OSAHS均能引起氣道及全身炎癥［22］。國內2012年有學者［23］報道兒童血漿ICAM?1水平升高的主要因素是肥胖而非OSAHS，但對于成人肥胖及OSAHS在ICAM?1表達中的作用比重目前還不得而知。國外學者PAK等［24］進一步探究了中重度OSAHS患者經過較長時間2年氣道正壓通氣治療后其嚴重程度及肥胖對ICAM?1和VCAM?1變化的影響，其得到ICAM?1與BMI有相關性，完全使用者ICAM?1下降，部分使用者ICAM?1無明顯變化，未使用者ICAM?1增加，在未使用者中特別是BMI≥35的OSAHS患者ICAM?1增加更明顯。氣道正壓通氣治療可限制ICAM?1的增加，對于肥胖OSAHS患者獲益更大。肥胖對血管內皮損傷也有一定作用，是OSAHS的加重及危險因素［25］，二者共同導致血管內皮損傷，促進ICAM?1的表達，其對ICAM?1表達水平的影響及相互作用機制有待進一步研究。

2.2E選擇素與OSAHSE選擇素是選擇素家族3個成員中的一員，另外2個為L選擇素、P選擇素，其中E、L、P分別代表最初分離得到這3種選擇素的內皮細胞、白細胞、血小板。E選擇素是一種僅表達于內皮細胞，依賴于Ca2+的異親型細胞黏附分子，能夠特異性的識別并結合其它細胞表面寡糖鏈中的特定糖基。E選擇素在炎癥過程中最初出現［13］。國內外研究表明E選擇素與冠心病、高血壓、糖尿病、缺血性卒中等多種疾病密切相關，并發現E選擇素在OSAHS患者表達增加［26-27］，但也有研究在OSAHS組與非OSAHS組間得到結果無統計學差異［17］。國外學者［28］在OSAHS患者黏附分子與肥胖及代謝綜合征的關系研究中得到OSAHS患者E選擇素表達與氧減指數顯著相關，呈正相關，但對所有涉及代謝的指標進行調整后，其關系發生了變化，其原因可能是經調整后，出現了血管內皮受損的因素，如肥胖、高血壓等，這些因素對E選擇素表達也有影響，表明內皮損傷與代謝變化相互作用且密切相關。但COFTA等［27］研究得到OSAHS患者E選擇素表達與代謝參數無相關性，并提出了E選擇素是OSAHS患者動脈粥樣硬化形成的獨立指標。代謝綜合征與OSAHS二者也常并存，其對E選擇素表達的影響還需進一步研究。在臨床工作中，重視對OSAHS患者進行代謝綜合征的篩查及代謝綜合征患者進行OSAHS的篩查是非常有必要的，可大大減少這兩種疾病的漏診。OSAHS的CIH使機體發生一系列的炎癥和氧化應激反應，使內皮細胞表達E選擇素，介導白細胞與內皮細胞的識別與黏附，白細胞以滾動方式運動至內皮細胞并聚集于炎癥部位，加重血管內皮損傷。目前關于OSAHS患者E選擇素的表達及與相關并發癥的研究樣本量較少，今后可擴大樣本量進一步探究E選擇素與OSAHS患者相關并發癥的關系。

3　小結與展望

目前大多數研究從OSAHS的炎癥氧化應激揭示了OSAHS血管內皮損傷機制，其過程有眾多炎癥、氧化、細胞因子參與，黏附分子在這過程中發揮至關重要的作用，特別是在炎癥反應過程中。大多研究得到黏附分子ICAM?1、E選擇素的表達隨OSAHS嚴重增加而增加，關于治療后的變化樣本量較少，尤其是E選擇素，但目前已證實OSAHS患者經持續正壓通氣治療后內皮功能得到改善，并發癥的發生降低［29］。今后可進一步加大樣本量探究黏附分子表達與OSAHS之間、治療后隨時間變化，及與OSAHS并存的吸煙、肥胖、高血壓、代謝異常等血管內皮損傷因素的關系，這非常值得探討，相信對OSAHS嚴重程度評估、相關并發癥的風險、預后、療效判斷具有重要指導意義。

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